dlerick / Getty Images
Ketika pertama kali diperkenalkan pada tahun 2015, golongan baru obat anti-kolesterol — penghambat PCSK9 — menciptakan banyak gebrakan di media, dan bahkan di komunitas kardiologi. Penghambat PCSK9 yang disetujui FDA pertama — Repatha (evolucumab) dan Praluent (alirocumab) —ditunjukkan sangat efektif dalam mengurangi kolesterol LDL (kolesterol "jahat"), dan banyak ahli optimis bahwa obat ini akan terbukti menjadi alternatif yang bagus untuk orang-orang yang mengalami kesulitan atau lebih suka tidak menggunakan statin.
Sejak saat itu (seperti yang sering terjadi pada obat baru yang sangat dipuji), antusiasme awal ini telah diredam oleh pengalaman, dan dokter telah mengembangkan ekspektasi yang lebih realistis untuk penghambat PCSK9.
Dua uji klinis utama sekarang telah menunjukkan manfaat pasti untuk Repatha (evolocumab) dan Praluent (alirocumab) dalam mengurangi kejadian kardiovaskular utama. Menanggapi masalah harga, produsen obat juga telah memangkas harga obat ini dan memperluas program rabat, membuatnya lebih terjangkau.
Bagaimana Cara Kerja Penghambat PCSK9?
Penghambat PCSK9 adalah antibodi monoklonal yang mengikat dan menghambat enzim pengatur kolesterol yang disebut proprotein convertase subtilisin / kexin 9 "(PCSK9). Dengan mengganggu enzim PCSK9, golongan obat ini dapat sangat mengurangi kadar kolesterol LDL yang bersirkulasi. Cara kerjanya seperti ini:
Permukaan sel hati mengandung reseptor LDL, yang mengikat partikel LDL yang bersirkulasi (yang mengandung kolesterol LDL) dan mengeluarkannya dari darah. Partikel LDL dan reseptor LDL kemudian dipindahkan ke sel hati, di mana partikel LDL dipecah. Reseptor LDL kemudian kembali ke permukaan sel hati, di mana mereka dapat "menjebak" lebih banyak partikel LDL.
PCSK9 adalah protein pengatur yang juga mengikat reseptor LDL di sel hati. Reseptor LDL yang diikat oleh PCSK9 tidak didaur ulang kembali ke permukaan sel, tetapi dipecah di dalam sel.
Oleh karena itu, PCSK9 membatasi kemampuan hati untuk mengeluarkan kolesterol LDL dari aliran darah. Dengan menghambat PCSK9, obat baru ini secara efektif meningkatkan kemampuan hati untuk mengeluarkan kolesterol LDL dari sirkulasi, dan menurunkan kadar LDL dalam darah.
Ketika penghambat PCSK9 ditambahkan ke terapi statin dosis tinggi, kadar kolesterol LDL secara rutin didorong di bawah 50 mg / dL, dan seringkali menjadi 25 mg / dL atau kurang.
Penghambat PCSK9
Ketika protein pengatur PCSK9 ditemukan pada awal tahun 2000-an, para ilmuwan segera menyadari bahwa menghambat protein ini akan menghasilkan penurunan kadar kolesterol LDL secara substansial. Perusahaan obat langsung berlomba untuk mengembangkan penghambat PCSK9.
Sangat mengesankan bahwa upaya yang terfokus ini begitu cepat mengarah pada pengembangan dan persetujuan penghambat PCSK9 yang efektif. Kedua obat yang tersedia — Repatha, dikembangkan oleh Amgen, dan Praluent, dikembangkan oleh Sanofi dan Regeneron — adalah antibodi monoklonal. Keuntungan dari antibodi monoklonal adalah ia dirancang untuk memiliki efek hanya pada protein target (PCSK9 dalam kasus ini), dan, secara teoritis, setidaknya, tidak di tempat lain.
Kedua obat yang tersedia harus diberikan dengan injeksi subkutan (seperti terapi insulin), dan diberikan sekali atau dua kali sebulan.
Uji Klinis Dengan Penghambat PCSK9
Uji klinis awal dilakukan dengan evolucumab (uji coba OSLER) dan dengan alirocumab (uji coba ODYSSEY), yang dirancang untuk menilai keamanan dan tolerabilitas obat baru ini.
Dalam uji coba ini, lebih dari 4.500 pasien yang kadar kolesterolnya terbukti sulit diobati menerima salah satu dari obat ini. Pasien diacak untuk menerima penghambat PCSK9 bersama dengan obat statin, atau obat statin saja. Catat itutidak ada pasien yang diobati hanya dengan penghambat PCSK9. Semua peserta studi menerima statin.
Hasil dalam semua uji coba ini serupa - kolesterol LDL berkurang pada pasien yang menerima penghambat PCSK9 sekitar 60%, dibandingkan dengan kelompok kontrol yang diobati dengan statin saja. Uji coba awal ini tidak secara khusus dirancang untuk mengukur peningkatan hasil kardiovaskular, tetapi hasil yang diamati pada orang yang secara acak menerima penghambat PCSK9 tampak menjanjikan.
Pada akhir 2016 studi GLAGOV menunjukkan bahwa, pada 968 orang dengan penyakit arteri koroner (CAD) yang diacak untuk pengobatan dengan evolocumab plus statin atau statin saja, mereka yang menerima evolocumab mengalami (rata-rata) penurunan 1% volume. dari plak aterosklerotik mereka — hasil yang cukup baik.
Uji coba besar pertama yang dirancang untuk mengevaluasi hasil klinis pada penghambat PCSK9, uji coba FOURIER, diterbitkan pada awal 2017. Penelitian besar ini melibatkan lebih dari 27.000 orang dengan CAD, dan sekali lagi mengacak mereka untuk menerima evolocumab plus statin versus statin saja. Setelah waktu tindak lanjut rata-rata selama 22 bulan, hasil klinis pada kelompok evolocumab meningkat secara signifikan dari sudut pandang statistik, meskipun hanya sedikit. Secara spesifik, risiko serangan jantung berkurang 1,5%, risiko membutuhkan terapi medis invasif juga sebesar 1,5%, dan risiko stroke sebesar 0,4%. Insiden kematian tidak berkurang secara signifikan. Meskipun kemungkinan besar manfaat klinis akan meningkat dengan waktu tindak lanjut yang lebih lama, pendokumentasian dengan pasti kasusnya akan memakan waktu beberapa tahun lagi.
Pada November 2018, hasil uji coba ODYSSEY-OUTCOMES dirilis untuk alirocumab: para peneliti akhirnya menemukan bahwa risiko kejadian kardiovaskular berulang lebih rendah di antara mereka yang menerima alirocumab daripada di antara mereka yang menerima plasebo.
Efek Samping Dengan Inhibitor PCSK9
Dalam studi klinis dengan penghambat PCSK9, sebagian besar pasien memiliki setidaknya beberapa efek samping — terutama reaksi kulit di tempat suntikan, tetapi reaksi yang merugikan juga termasuk nyeri otot (mirip dengan efek samping statin pada otot) dan masalah neurokognitif (khususnya, amnesia). dan gangguan memori). Dalam studi awal, efek samping yang terakhir ini terlihat pada sekitar 1 persen pasien secara acak dengan penghambat PCSK9.
Insiden masalah kognitif, meski rendah, telah meningkatkan beberapa tanda peringatan. Dalam sub-studi uji coba FOURIER, tidak ada perbedaan signifikan dalam fungsi kognitif antara orang yang menerima evolocumab plus statin, jika dibandingkan dengan orang yang hanya menerima statin. Namun, pertanyaannya tetap apakah mendorong kadar kolesterol ke tingkat yang sangat rendah untuk jangka waktu yang lama dapat meningkatkan risiko penurunan kognitif, obat apa pun yang digunakan untuk melakukannya. Sekali lagi, tindak lanjut jangka panjang diperlukan untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang pertanyaan penting ini.
Penghambat PCSK9 dalam Perspektif
Penghambat PCSK9 ternyata menjadi terobosan besar dalam mengobati kolesterol, dan dalam mengurangi risiko kardiovaskular. Namun, terlepas dari semua antusiasme yang diungkapkan oleh banyak ahli jantung, kita harus menjaga hal-hal dalam perspektif yang tepat untuk saat ini.
Pertama, sementara hasil kardiovaskular dengan obat baru ini tampaknya meningkat secara signifikan (dalam studi yang relatif jangka pendek), sejauh ini besarnya peningkatan tidak terlalu besar. Tindak lanjut jangka panjang akan diperlukan untuk benar-benar melihat seberapa besar manfaat yang dihasilkan obat ini — dan, khususnya, apakah pada akhirnya akan memberikan manfaat kematian jangka panjang.
Kedua, seperti semua “obat perancang” modern (obat yang dibuat khusus untuk target molekul tertentu), penghambat PCSK9 masih mahal. Penggunaannya, setidaknya pada tahun-tahun awal, hampir pasti akan terbatas pada orang yang berisiko sangat tinggi, dan yang risikonya tidak dapat dikurangi secara substansial dengan statin — seperti orang dengan hiperkolesterolemia familial.
Ketiga, sementara obat-obatan ini dibicarakan sebagai pengganti terapi statin, kami harus mencatat dengan cermat bahwa uji klinis hingga saat ini telah menggunakannya.sebagai tambahannyastatin, dan bukan statin. Jadi, kami sebenarnya tidak memiliki data klinis untuk memberi tahu kami apakah mereka mungkin berubah menjadi pengganti statin yang layak.
Keempat, meski profil keamanan obat PCSK9 sejauh ini terlihat menjanjikan, masih ada pertanyaan terbuka; khususnya, apakah mendorong kolesterol ke tingkat yang sangat rendah untuk jangka waktu yang lama dapat menjadi setidaknya sebagian kontraproduktif, terutama dalam hal fungsi kognitif.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Penghambat PCSK9 adalah obat penurun kolesterol golongan baru yang sangat efektif dalam menurunkan kolesterol, setidaknya bila dipasangkan dengan obat statin. Mereka telah terbukti sangat membantu pada orang dengan kolesterol yang sulit diobati, dan dengan uji klinis terbaru, tidak ada lagi ketidakpastian mengenai seberapa baik dan seberapa banyak mereka meningkatkan hasil klinis.
