Meski telah meneliti lebih dari 35 tahun, para ilmuwan belum menemukan obat untuk human immunodeficiency virus (HIV): virus yang menyebabkan sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS).
Terapi antiretroviral (ART) telah menjadi terobosan besar yang membantu menekan virus, tetapi ini bukan penyembuhan. Dan meskipun ada beberapa kasus yang dipublikasikan dengan baik di mana HIV dikatakan telah disembuhkan — termasuk kasus Timothy Brown, alias Pasien Berlin — belum ada pendekatan yang dapat secara konsisten dan aman memberantas HIV pada basis individu. , apalagi berskala global. Meski begitu, kemajuan sedang dibuat.
TEK IMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY / Getty Images
Tantangan
Ada beberapa alasan mengapa menemukan obat untuk HIV / AIDS telah menjadi tantangan yang panjang demi tantangan. HIV adalah virus yang kompleks, multifaset, dan selalu berubah sehingga sulit untuk diimbangi.
Beberapa tantangan umum yang dihadapi penelitian HIV saat ini meliputi:
- Menjangkau populasi paling berisiko terhadap infeksi dan penularan HIV
- Memastikan bahwa penelitian dilakukan dengan persetujuan peserta yang sepenuhnya diinformasikan, yang berarti bahwa mereka sepenuhnya memahami risiko dan manfaat uji coba
- Mengembangkan calon vaksin HIV yang aman dan efektif untuk diuji melalui uji klinis dengan primata manusia dan bukan manusia
- Memperoleh pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme respon imun pada manusia
- Mempertimbangkan penyakit penyerta HIV dalam penelitian, jadi setiap potensi penyembuhan akan bermanfaat bagi orang sebanyak mungkin
- Peningkatan fokus pada studi tentang remisi yang diamati pada pasien langka yang telah menghentikan pengobatan mereka
- Mendefinisikan dengan tepat apa yang dimaksud dengan "obat" untuk HIV
- Mengurangi stigma yang masih menyelimuti HIV, dengan tujuan meminimalkan dampaknya terhadap partisipasi dalam penelitian HIV
- Memperoleh pemahaman yang lebih baik tentang cara mengobati koinfeksi HIV secara efektif dan mengelola kegagalan pengobatan
Reduksi Transmisi
Meskipun ini bukan "obat", strategi "pengobatan sebagai pencegahan" (TASP) —termasuk minum obat HIV setiap hari — sangat efektif dalam mengurangi penularan pada mereka yang sudah HIV-positif.
Selain itu, pada tahun 2020, diumumkan bahwa harapan hidup orang dengan HIV di Amerika Serikat sama dengan mereka yang tidak pernah terinfeksi virus — meskipun mereka menikmati tahun-tahun kesehatan yang baik jauh lebih sedikit.
Idealnya, langkah selanjutnya adalah pengembangan vaksin HIV yang aman dan efektif, tetapi ada beberapa tantangan yang saat ini menghalangi kemajuan penelitian.
Variabilitas Genetik
Salah satu hambatan paling signifikan untuk menciptakan vaksin HIV yang efektif secara luas adalah keragaman genetik dan variabilitas virus itu sendiri.
Tantangan Siklus Replikasi
Alih-alih dapat berfokus pada satu jenis HIV, para peneliti harus memperhitungkan fakta bahwa HIV bereplikasi begitu cepat, yang dapat menyebabkan mutasi dan jenis baru. Siklus replikasi HIV membutuhkan waktu lebih dari 24 jam.
Dan meskipun proses replikasi cepat, ini bukanlah yang paling akurat — menghasilkan banyak salinan yang bermutasi setiap kali, yang kemudian bergabung untuk membentuk galur baru saat virus ditularkan di antara orang yang berbeda.
Misalnya, pada HIV-1 (satu jenis HIV), ada 13 subtipe dan subtipe berbeda yang terkait secara geografis, dengan variasi 15% hingga 20% dalam subtipe dan variasi hingga 35% antar subtipe.
Ini bukan hanya tantangan dalam membuat vaksin, tetapi juga karena beberapa galur yang bermutasi resisten terhadap ART, yang berarti bahwa beberapa orang mengalami mutasi virus yang lebih agresif.
Reservoir laten
Selain strain HIV yang terus berkembang dan bermutasi, tantangan lain dalam mengembangkan vaksin adalah sesuatu yang disebut reservoir laten. Ini terbentuk selama tahap paling awal infeksi HIV, dan secara efektif dapat “menyembunyikan” virus dari deteksi kekebalan, serta efek ART.
Ini berarti bahwa jika pengobatan dihentikan, sel yang terinfeksi secara laten dapat diaktifkan kembali, menyebabkan sel tersebut mulai memproduksi HIV lagi.
Meskipun ART dapat menekan tingkat HIV, ART tidak dapat menghilangkan reservoir HIV laten — yang berarti ART tidak dapat menyembuhkan infeksi HIV.
Kelelahan Kekebalan Tubuh
Ada juga tantangan kelelahan kekebalan yang datang dengan infeksi HIV jangka panjang. Ini adalah hilangnya kemampuan sistem kekebalan secara bertahap untuk mengenali virus dan meluncurkan tanggapan yang sesuai.
Semua jenis vaksin HIV, obat AIDS, atau pengobatan lain harus dibuat dengan mempertimbangkan kelelahan kekebalan, mencari cara untuk mengatasi dan mengimbangi penurunan kemampuan sistem kekebalan seseorang dari waktu ke waktu.
Kemajuan Awal
Meskipun kemajuan yang dibuat untuk menyembuhkan HIV lambat, masih ada secercah harapan di sepanjang jalan, yang menunjukkan bahwa para ilmuwan mungkin semakin mendekati pengobatan yang secara luas efektif.
Pasien Berlin
Mungkin kasus yang paling terkenal sejauh ini adalah Timothy Brown, juga dikenal sebagai "Pasien Berlin," yang dianggap sebagai orang pertama yang "disembuhkan secara fungsional" dari HIV.
Terlepas dari julukannya, Brown lahir di Amerika Serikat tetapi didiagnosis dengan HIV pada tahun 1995 saat belajar di Jerman. Sepuluh tahun kemudian, dia didiagnosis dengan leukemia myeloid akut (AML) dan membutuhkan transplantasi sel induk agar memiliki kesempatan untuk bertahan hidup dari kanker.
Ketika dokter menemukan bahwa Brown cocok dengan 267 donor (banyak orang tidak menemukan satu pun yang cocok), mereka memutuskan untuk menggunakan salah satu yang memiliki mutasi yang disebut CCR5-delta 32, yang dianggap dapat memicu kekebalan HIV.
Tiga bulan setelah transplantasi Februari 2007, HIV tidak lagi terdeteksi dalam darah Brown. Dan sementara dia terus mengalami komplikasi dengan leukemia — dan membutuhkan transplantasi sel induk tambahan — infeksi HIV Brown tidak kembali. Itu tetap terjadi sampai kematiannya pada tahun 2020 karena leukemia.
Para dokter di Brigham dan Rumah Sakit Wanita di Boston mencoba menggunakan teknik transplantasi sel induk yang serupa pada dua pasien antara tahun 2008 dan 2012 — meskipun tanpa menggunakan donor dengan mutasi delta 32. Meskipun pasien pada awalnya mengalami tingkat HIV yang tidak terdeteksi selama 10 dan 13 bulan, mereka berdua kemudian mengalami peningkatan viral load kembali.
Pasien London
Sebuah studi tahun 2019 diterbitkan memberikan rincian mengenai orang kedua — Adam Castillejo, kali ini dikenal sebagai "Pasien London" —yang juga tampaknya telah sembuh dari HIV secara fungsional.
Situasinya mirip dengan Brown di mana dia menderita kanker, menerima kemoterapi untuk menghapus sistem kekebalannya, dan kemudian menjalani transplantasi sel induk menggunakan sel donor dengan mutasi genetik yang mengarah pada kekebalan HIV.
Sejauh ini, terdapat bukti klinis bahwa Castillejo telah berada dalam remisi HIV-1 selama 30 bulan tanpa virus kompeten replikasi yang terdeteksi, meskipun tidak jelas apakah akan berlanjut.
Dan meskipun menggunakan transplantasi sel induk untuk menghasilkan kekebalan HIV mungkin berhasil untuk Brown dan Castillejo, itu bukanlah sesuatu yang akan digunakan dalam bentuknya saat ini dalam praktik klinis reguler dalam waktu dekat.
Proses multi-langkah ini tidak hanya mahal, tetapi juga melibatkan terlalu banyak potensi risiko dan bahaya bagi pasien.
Karena Brown dan Castillejo sama-sama menderita kanker dan membutuhkan transplantasi sel induk, mencari donor dengan mutasi delta 32 masuk akal. Namun, ini bukanlah pilihan yang layak bagi seseorang tanpa kanker untuk menjalani pengobatan khusus ini.
Terlepas dari keterbatasan praktis dari pengobatan, kasus-kasus ini menawarkan kepada para ilmuwan wawasan yang telah mengembangkan penelitian penyembuhan HIV dengan cara yang signifikan.
Terapi Gen Berbasis Sel Punca
Salah satu jenis pengobatan yang menunjukkan potensi awal adalah terapi gen berbasis sel punca — sebuah pendekatan yang sebagian besar diinformasikan oleh kasus Brown.
Tujuannya adalah untuk memulihkan sistem kekebalan seseorang dengan HIV dengan mencangkokkan sel induk hematopoietik yang direkayasa secara genetik dengan gen anti-HIV, yang tidak hanya dapat memperbarui diri, tetapi juga dapat berkembang biak dan berdiferensiasi menjadi sel kekebalan yang matang.
Ada beberapa keberhasilan dalam penelitian awal terapi gen berbasis sel induk.
Sebuah studi tahun 2018 yang melibatkan monyet kera kuncir yang terinfeksi HIV menemukan bahwa transplantasi sel induk yang diedit gen mampu secara signifikan mengurangi ukuran "reservoir virus" mereka yang tidak aktif yang dapat diaktifkan kembali untuk menghasilkan salinan virus tambahan.
Kemajuan tambahan telah dibuat dengan primata. Menurut penelitian tahun 2021, para peneliti menentukan formula yang akan memprediksi dosis ideal sel punca yang diperlukan untuk menyembuhkan HIV.
Masih Bekerja untuk Dilakukan
Meskipun pendekatan ini menjanjikan pada primata, pendekatan ini sama sekali tidak dapat direplikasi dalam skala global.
Sekarang tujuannya adalah untuk meniru efek transplantasi sel induk Brown dan Castillejo pada manusia lain, tetapi tanpa toksisitas karena harus menjalani kemoterapi terlebih dahulu.
Antibodi yang Menetralkan Secara Luas
Beberapa model vaksin yang paling menjanjikan hingga saat ini melibatkan antibodi penetralisir (bNAbs) secara luas — jenis antibodi langka yang mampu menargetkan sebagian besar varian HIV.
BNAb pertama kali ditemukan pada beberapa pengontrol elit HIV — orang yang tampaknya memiliki kemampuan untuk menekan replikasi virus tanpa ART dan tidak menunjukkan bukti pengembangan penyakit. Beberapa dari antibodi khusus ini, seperti VRC01, mampu menetralkan lebih dari 95% varian HIV.
Saat ini, peneliti vaksin sedang mencoba untuk merangsang produksi bNAbs.
Sebuah studi tahun 2019 yang melibatkan monyet menunjukkan janji. Setelah menerima satu suntikan vaksin HIV, enam dari 12 monyet dalam percobaan mengembangkan antibodi yang secara signifikan menunda infeksi, dan, dalam dua kasus, bahkan mencegahnya.
bNAbs Menunjukkan Janji
Pendekatan ini masih dalam tahap awal uji coba pada manusia, meskipun pada Maret 2020, diumumkan bahwa untuk pertama kalinya, para ilmuwan dapat menemukan vaksin yang menginduksi sel manusia untuk menghasilkan bNAb.
Ini adalah perkembangan penting, mengikuti tahun-tahun studi sebelumnya, yang, sampai saat ini, telah terhalang oleh kurangnya respon bNAb yang kuat atau spesifik.
Pembalikan Latensi
Sampai para ilmuwan dapat "membersihkan" reservoir HIV yang laten, kecil kemungkinannya bahwa vaksin atau pendekatan terapeutik apa pun akan sepenuhnya memberantas virus.
Beberapa agen, termasuk penghambat HDAC yang digunakan dalam terapi kanker, telah menjanjikan, tetapi belum dapat mencapai tingkat pembersihan yang tinggi tanpa risiko toksisitas. Selain itu, para ilmuwan tetap tidak yakin seberapa luas sebenarnya waduk ini.
Namun, diharapkan kombinasi agen pembalik latensi dengan vaksin (atau agen sterilisasi lainnya) dapat berhasil dengan strategi eksperimental kuratif yang dikenal sebagai "kick-and-kill" (alias "shock-and-kill") yang saat ini sedang diselidiki.
Strategi Kick-and-Kill
Ini adalah proses dua langkah:
- Pertama, obat yang disebut agen pembalik latensi digunakan untuk mengaktifkan kembali HIV laten yang bersembunyi di sel kekebalan (bagian "kick" atau "shock").
- Kemudian, setelah sel kekebalan diaktifkan kembali, sistem kekebalan tubuh — atau obat anti-HIV — dapat menargetkan dan membunuh sel yang diaktifkan kembali.
Sayangnya, agen pembalik latensi saja tidak mampu mengurangi ukuran reservoir virus.
Strategi pembalikan latensi lain mungkin melibatkan penghambat PD-1 seperti Keytruda (pembrolizumab) yang telah menjanjikan dalam membersihkan reservoir virus sekaligus berpotensi membalikkan kelelahan kekebalan.
PD-1 bertindak sebagai pos pemeriksaan kekebalan dan diekspresikan secara istimewa di permukaan sel yang terus-menerus terinfeksi. Tetapi pada titik ini, masih belum jelas apakah PD-1 memainkan peran fungsional dalam latensi HIV dan persistensi reservoir.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Sementara kemajuan sedang dibuat untuk mencapai penyembuhan HIV, masih terlalu dini untuk mengatakan kapan terobosan mungkin terjadi.
Untungnya, para ilmuwan telah membuat langkah besar dalam pencegahan HIV — terutama melalui profilaksis pra pajanan (atau PrEP). Ide di balik PrPP adalah untuk memberi orang yang berisiko tinggi tertular HIV, tetapi tidak terinfeksi, kesempatan untuk mencegah hal itu terjadi dengan minum pil sekali sehari. Jika digunakan dengan benar dan konsisten, PrPP mengurangi risiko tertular HIV dari hubungan seks sekitar 99%, dan dari suntikan narkoba sebesar 74%.
Tetapi sampai obatnya ditemukan, hasil terbaik untuk orang dengan HIV adalah terapi antiretroviral, yang dapat mengurangi risiko penyakit terkait HIV dan mempertahankan harapan hidup — bagi mereka di Amerika Serikat — dengan jangka waktu yang sama dengan mereka yang tidak. mengidap HIV.
.jpg)
.jpg)
.jpg)
