Faktor Risiko Genetik dan Turunan untuk Penyakit Alzheimer

Penyakit Alzheimer adalah kondisi yang tidak dapat disembuhkan, melibatkan hilangnya ingatan dan keterampilan kognitif. Karena kejadian Alzheimer terus meningkat, begitu pula dorongan bagi ilmu kedokteran untuk menemukan penyebab penyakit tersebut. Apakah itu genetik? Jika ya, apa faktor risiko keturunan dari penyakit Alzheimer?

Mempersiapkan percakapan Anda dengan dokter Anda membantu Anda mengambil lebih banyak kendali selama pengangkatan Anda. Ini bukan lagi tentang dokter paternalistik. Ini tentang tanggung jawab Anda.

Gambar ThomasBarwick / Getty

Faktor Risiko Genetik dan Turunan

Saat penemuan baru berkembang dalam penelitian Alzheimer, para ilmuwan mulai memastikan potongan teka-teki tentang penyebabnya. Banyak penemuan ilmiah yang menunjukkan hubungan kuat antara penyakit Alzheimer, genetika, dan faktor risiko keturunan.

Penyakit Alzheimer (AD) dikenal sebagai gangguan "multifaktorial" yang kompleks. Ini berarti bahwa meskipun para ilmuwan tidak menyadari dengan tepat bagaimana Alzheimer dimulai, mereka percaya hal itu disebabkan oleh keadaan lingkungan yang dikombinasikan dengan faktor genetik (cara lain untuk menggambarkan kelainan multifaktorial).

Karakteristik Alzheimer

Untuk memiliki pemahaman yang kuat tentang bagaimana genetika memengaruhi penyakit Alzheimer, penting untuk mengetahui beberapa fakta dasar tentang proses penyakit. Apa yang para ilmuwan ketahui adalah bahwa Alzheimer ditandai dengan perkembangan protein abnormal seperti berikut ini:

• Plak amiloid: tanda khas penyakit Alzheimer di otak. Plak amiloid adalah fragmen protein abnormal (disebut beta-amiloid) yang menggumpal dan membentuk plak yang bersifat toksik bagi neuron (sel saraf).
• Neurofibrillary kusut (tau kusut): struktur abnormal di otak yang disebabkan oleh penyakit Alzheimer yang melibatkan jenis protein yang disebut tau. Biasanya, tau membantu mendukung struktur yang disebut mikrotubulus. Mikrotubulus berfungsi untuk mengangkut nutrisi dari satu bagian sel saraf ke bagian lain. Tapi, pada penyakit Alzheimer, mikrotubulus runtuh (karena malformasi strukturnya) dan tidak lagi mampu membawa nutrisi yang dibutuhkan untuk fungsi neuron normal.

Baik plak amiloid dan kusut neurofibrillary mengganggu kemampuan impuls saraf untuk melakukan perjalanan dari satu neuron (sel otak) ke neuron lainnya. Akhirnya, kedua jenis protein abnormal (tau kusut dan beta-amiloid) menyebabkan kematian neuron. Hal ini mengakibatkan hilangnya ingatan, terganggunya kemampuan berpikir, dan akhirnya menyebabkan demensia.

Pada dasarnya ada dua jenis penyakit Alzheimer, termasuk penyakit Alzheimer onset dini dan Alzheimer stadium akhir. Setiap jenis DA melibatkan penyebab genetik atau kecenderungan genetik (risiko).

Genetika 101

Untuk memahami sepenuhnya faktor risiko genetik dan keturunan dari penyakit Alzheimer, penting untuk memahami beberapa istilah genetik yang umum, yang meliputi:

• Penyakit keturunan: dapat diturunkan dari satu generasi ke generasi lainnya
• Penyakit genetik: mungkin atau mungkin tidak turun-temurun, tetapi penyakit genetik selalu merupakan hasil dari perubahan genom
• Genom: kumpulan DNA lengkap seseorang yang terkandung di setiap sel tubuh. Genom ibarat cetak biru yang berisi petunjuk pembuatan dan pemeliharaan fungsi setiap sel (organ dan jaringan) di dalam tubuh.
• Gen: segmen informasi yang diwariskan yang terdiri dari DNA yang diturunkan dari orang tua kepada anak-anak mereka. Gen memiliki posisi tetap, diatur sebagai dikemas dalam unit yang disebut kromosom. Mereka menginstruksikan sel pada pekerjaan seperti bagaimana berfungsi, bagaimana membuat protein, dan bagaimana memperbaiki dirinya sendiri.
• Protein: dibuat dengan mengikuti petunjuk dari informasi genetik — semua sel di dalam tubuh membutuhkan protein untuk berfungsi. Protein menentukan struktur kimiawi (karakteristik) sel, dan sel membentuk jaringan dan organ di dalam tubuh. Karena itu protein menentukan ciri-ciri tubuh.
• DNA (asam deoksiribonukleat): bahan kimia yang menyusun molekul heliks ganda yang mengkode informasi genetik. DNA memiliki 2 sifat penting: dapat menggandakan dirinya sendiri dan membawa informasi genetik.
• Kromosom: struktur kompak (terkandung di dalam inti sel) yang melibatkan potongan panjang DNA yang digulung erat menjadi satu paket. Ini memungkinkan DNA masuk ke dalam sel. Kromosom mengandung ribuan gen yang berfungsi membawa informasi genetik. Manusia memiliki total 46 kromosom (23 dari ayah dan 23 dari ibu). Dengan dua set kromosom, keturunannya mewarisi dua salinan dari setiap gen (termasuk satu salinan dari setiap orang tua).
• Mutasi genetik: perubahan permanen pada gen yang dapat menyebabkan penyakit dan dapat diturunkan ke keturunannya. Penyakit Alzheimer familial onset awal melibatkan mutasi gen pada kromosom tertentu, nomor 21, 14, dan 1.
• Varian gen: setiap genom manusia (kumpulan DNA lengkap) mengandung jutaan ini. Varian berkontribusi pada karakteristik individu (seperti warna rambut dan mata). Beberapa varian telah dikaitkan dengan penyakit, tetapi sebagian besar varian tidak sepenuhnya dipahami mengenai dampaknya.
• Gen apolipoprotein E (APOE): gen yang terlibat dalam pembuatan protein yang membantu membawa kolesterol (dan lemak lainnya) dan vitamin ke seluruh tubuh (termasuk otak). Ada tiga jenis gen APOE; varian gen APOE4 menyajikan faktor risiko utama yang diketahui untuk penyakit Alzheimer onset lambat. Itu terletak di kromosom 19.

Bagaimana Gen Mempengaruhi Alzheimer

Gen secara harfiah mengontrol setiap fungsi di setiap sel tubuh manusia. Beberapa gen menentukan ciri-ciri tubuh, seperti warna mata atau rambut seseorang. Yang lain membuat seseorang lebih mungkin (atau lebih kecil kemungkinannya) untuk terkena penyakit.

Beberapa gen telah diidentifikasi yang terkait dengan penyakit Alzheimer. Beberapa dari gen ini dapat meningkatkan risiko terkena Alzheimer (ini disebut gen risiko). Gen lain, yang sebagian besar jarang, menjamin seseorang akan terserang penyakit. Ini disebut gen deterministik.

Pengobatan Presisi

Para ilmuwan bekerja keras untuk mengidentifikasi mutasi genetik untuk penyakit Alzheimer dengan harapan menemukan metode individual untuk mencegah atau mengobati gangguan tersebut. Pendekatan ini disebut sebagai "pengobatan presisi," karena memeriksa variabilitas individu dari gen seseorang, serta gaya hidup orang tersebut (diet, sosialisasi, dan lainnya) dan lingkungan (paparan polutan, bahan kimia beracun, cedera otak, dan lainnya). faktor).

Mutasi dan Penyakit Genetik

Penyakit biasanya disebabkan oleh mutasi genetik (perubahan permanen pada satu atau lebih gen tertentu). Faktanya, ada lebih dari 6.000 kelainan genetik yang ditandai dengan mutasi pada DNA, menurut Pemerintah Negara Bagian Victoria.

Ketika mutasi genetik yang menyebabkan penyakit tertentu diwarisi dari orang tua, orang yang mewarisi mutasi gen tersebut akan sering terkena penyakit tersebut.

Contoh penyakit yang disebabkan oleh mutasi gen (kelainan genetik yang diturunkan) meliputi:

• Anemia sel sabit
• Cystic fibrosis
• Hemofilia
• Penyakit Alzheimer dalam keluarga yang menyerang awal

Penting untuk diperhatikan bahwa penyakit Alzheimer familial onset dini yang disebabkan oleh mutasi gen jarang terjadi dan hanya mencakup sebagian kecil dari mereka yang didiagnosis dengan DA.

Genetika dan Serangan Terlambat

Penyakit Alzheimer yang Terlambat

Salah satu gen yang sangat terkait dengan varian gen (perubahan) yang meningkatkan risiko penyakit Alzheimer onset lambat adalah gen APOE4. Ketika perubahan gen meningkatkan risiko penyakit, bukan menyebabkannya, ini disebut sebagai faktor risiko genetik. Meskipun tidak jelas secara pasti bagaimana APOE4 meningkatkan risiko DA, para ilmuwan percaya bahwa risiko tersebut terkait dengan kombinasi faktor — termasuk faktor lingkungan, gaya hidup, dan genetik.

Faktor lingkungan melibatkan hal-hal seperti merokok atau paparan jenis zat beracun lainnya. Faktor gaya hidup melibatkan pola makan, olahraga, sosialisasi, dan lainnya.Dalam hal faktor genetik, para peneliti belum menemukan gen spesifik yang secara langsung menyebabkan bentuk penyakit Alzheimer yang terlambat muncul, tetapi mereka tahu bahwa gen APOE4 meningkatkan risiko terkena penyakit Alzheimer yang terlambat muncul.

Apa itu Alel?

Alel adalah bentuk varian gen. Saat pembuahan, embrio menerima alel gen dari ibu dan alel gen dari ayah. Kombinasi alel inilah yang menentukan karakteristik genetik seperti warna mata atau rambut seseorang. Gen APOE terletak pada kromosom nomor 19 dan memiliki tiga alel yang sama, yaitu:

• APOE-e2: alel langka yang dianggap memberikan perlindungan terhadap Alzheimer
• APOE-e3: alel yang dianggap netral sejauh menyangkut risiko penyakit Alzheimer, ini adalah alel paling umum dari gen APOE
• APOE-e4: alel ketiga, yang telah diidentifikasi meningkatkan risiko seseorang terkena Alzheimer onset lambat. Seseorang dapat memiliki nol, satu, atau dua alel APOE4 (tidak mewarisi alel dari orang tuanya, satu alel dari satu orang tua, atau satu alel dari setiap orang tua).

Penting untuk diperhatikan bahwa tidak semua orang dengan alel APOE4 pasti terkena Alzheimer. Ini mungkin karena ada banyak faktor yang terlibat — selain kaitan genetik dengan penyakit — seperti faktor lingkungan dan gaya hidup.

Oleh karena itu, seseorang yang mewarisi alel gen APOE4 tidak dipastikan terkena penyakit Alzheimer. Di sisi lain, banyak orang yang didiagnosis dengan DA, tidak memiliki bentuk gen APOE4.

Gen Lain yang Berhubungan dengan Alzheimer Onset Lambat

Menurut Mayo Clinic, beberapa gen lain selain gen APOE4 telah dikaitkan dengan peningkatan risiko Alzheimer onset lambat. Ini termasuk:

• ABCA7: cara persisnya terlibat dalam peningkatan risiko DA belum diketahui dengan baik, tetapi gen ini diduga berperan dalam cara tubuh memanfaatkan kolesterol.
• CLU: berperan dalam membantu membersihkan beta-amyloid dari otak. Kemampuan normal tubuh untuk membersihkan amiloid sangat penting untuk pencegahan Alzheimer.
• CR1: gen ini menghasilkan kekurangan protein, yang dapat menyebabkan peradangan otak (gejala lain yang sangat terkait dengan Alzheimer)
• PICALM: gen ini terlibat dalam metode di mana neuron berkomunikasi satu sama lain, mempromosikan fungsi sel otak yang sehat dan pembentukan ingatan yang efektif.
• PLD3: peran gen ini tidak dipahami dengan baik, tetapi telah dikaitkan dengan peningkatan risiko DA yang signifikan.
• TREM2: gen ini berperan dalam mengatur respon otak terhadap inflamasi. Varian TREM2 dianggap meningkatkan risiko DA.
• SORL1: variasi gen ini pada kromosom 11 mungkin terkait dengan Alzheimer

Genetika dan Serangan Dini

Jenis kedua dari penyakit Alzheimer, yang disebut Alzheimer onset dini, terjadi pada orang berusia pertengahan 30-an hingga pertengahan 60-an.

Salah satu bentuk penyakit Alzheimer onset dini — disebut penyakit Alzheimer familial onset dini (FAD) —ditimbulkan dari orang tua melalui apa yang disebut sebagai pola dominan autosomal. Ini berarti bahwa hanya perlu satu orang tua untuk mewariskan salinan gen yang rusak kepada seorang anak untuk mengembangkan kelainan tersebut. Mutasi gen yang menyebabkan FAD onset dini adalah salah satu dari beberapa mutasi yang terjadi pada kromosom 21, 14, dan 1.

Ketika ibu atau ayah seorang anak membawa mutasi genetik untuk FAD onset dini, anak tersebut memiliki peluang 50% untuk mewarisi mutasi tersebut, menurut National Institute on Aging. Kemudian, jika mutasi diturunkan, ada kemungkinan besar anak tumbuh besar untuk mengembangkan penyakit Alzheimer familial onset dini.

Perhatikan, meskipun Alzheimer onset dini dikatakan terjadi pada 5% dari semua kasus DA, menurut Mayo Clinic, bentuk genetik Alzheimer dini (FAD onset dini) terjadi hanya pada 1% dari mereka yang didiagnosis dengan penyakit tersebut. Dengan kata lain, beberapa kasus awal Alzheimer tidak terkait secara genetik.

FAD onset dini dapat disebabkan oleh salah satu dari beberapa mutasi gen pada kromosom 21, 14, dan 1, yang melibatkan gen yang disebut:

• Protein prekursor amiloid (APP)
• Presenilin 1 (PSEN1)
• Presenilin 2 (PSEN2)

Semua mutasi ini menyebabkan pembentukan protein abnormal dan diduga berperan dalam produksi plak amiloid — gejala khas penyakit Alzheimer.

Pengujian Genetik

Pengujian genetik sering dilakukan sebelum studi penelitian Alzheimer dilakukan. Ini membantu para ilmuwan untuk mengidentifikasi orang dengan mutasi atau variasi gen yang terkait dengan Alzheimer. Ini juga membantu ilmuwan mengidentifikasi perubahan awal di otak pada peserta penelitian, dengan harapan memungkinkan peneliti mengembangkan strategi pencegahan Alzheimer yang baru.

Karena ada begitu banyak faktor selain genetika yang berperan dalam menentukan apakah seseorang akan menderita Alzheimer yang terlambat atau tidak, pengujian genetik tidak secara akurat memprediksi siapa yang akan didiagnosis dengan DA dan siapa yang tidak.

Karena alasan ini, populasi umum tidak disarankan untuk melakukan pengujian genetik semata-mata untuk alasan ini. Ini mungkin lebih merupakan kekhawatiran yang tidak perlu daripada prediksi risiko yang sebenarnya.

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Penting untuk berbicara dengan penyedia layanan kesehatan Anda untuk mendapatkan nasihat medis yang tepat sebelum membuat keputusan untuk melakukan pengujian genetik. Hasil pengujian genetik untuk penyakit Alzheimer sulit untuk diinterpretasikan. Ada juga banyak perusahaan yang tidak kompeten secara medis dalam melakukan pengujian genetik atau tidak menawarkan saran yang tepat tentang interpretasi tes genetik.

Jika seseorang memang memiliki kecenderungan genetik untuk AD dan menjalani tes genetik, hal itu dapat memengaruhi kelayakannya untuk mendapatkan jenis asuransi tertentu, seperti asuransi kecacatan, asuransi jiwa, atau asuransi perawatan jangka panjang. Berbicara dengan dokter utama Anda adalah langkah pertama terbaik untuk memastikan Anda mempertimbangkan pilihan Anda sebelum melakukan pengujian genetik.

Pengujian Genetik untuk Kanker Payudara