Pemeriksaan Hipotesis Kolesterol

Kebanyakan ahli jantung dan ahli lipid telah lama menganut "hipotesis kolesterol". Hipotesis kolesterol, secara sederhana dinyatakan, adalah bahwa peningkatan kadar kolesterol LDL dalam darah merupakan penyebab langsung dari aterosklerosis. Oleh karena itu, mengambil tindakan untuk mengurangi kadar kolesterol LDL kita merupakan langkah penting dalam menurunkan risiko terkena penyakit kardiovaskular aterosklerotik.

Selama beberapa dekade, para ahli telah mendesak kita untuk mengubah pola makan kita dengan cara yang dirancang untuk mengurangi kadar kolesterol kita, dan perusahaan farmasi telah menghabiskan miliaran dolar untuk mengembangkan obat untuk menurunkan kolesterol. Hipotesis kolesterol telah mendarah daging tidak hanya di kalangan dokter dan kompleks industri medis tetapi juga di antara populasi pada umumnya.

Jadi, mungkin mengejutkan mendengar bahwa banyak ahli lipid dan ahli jantung sekarang mempertanyakan apakah hipotesis kolesterol benar. Meskipun perdebatan di antara para profesional tentang hipotesis kolesterol sebagian besar terjadi di belakang layar dan bukan di ruang publik, hal itu tidak mengurangi kekuatan dan semangat argumen tersebut. Jadi, terlepas dari pernyataan publik dari beberapa ahli terkemuka, hipotesis kolesterol jelas bukan "ilmu pengetahuan yang pasti".

Hipotesis Kolesterol

Hipotesis kolesterol didasarkan pada dua pengamatan penting. Pertama, ahli patologi telah lama menunjukkan bahwa timbunan kolesterol adalah komponen utama dari plak aterosklerotik. Kedua, studi epidemiologi — khususnya, Framingham Heart Study — menunjukkan bahwa orang dengan kadar kolesterol darah tinggi memiliki risiko yang jauh lebih besar untuk terkena penyakit kardiovaskular berikutnya.

Kemudian, pada 1990-an, uji klinis acak menunjukkan bahwa kelompok orang tertentu dengan kadar kolesterol tinggi mencapai hasil klinis yang lebih baik ketika kadar kolesterol LDL mereka diturunkan dengan obat statin. Bagi banyak ahli, uji coba ini membuktikan hipotesis kolesterol untuk selamanya.

Pertanyaan Baru Tentang Hipotesis Kolesterol

Namun, selama tahun-tahun berikutnya, hipotesis kolesterol telah dipertanyakan secara serius. Sementara beberapa uji klinis acak dengan obat statin terus memberikan dukungan kuat untuk hipotesis kolesterol, banyak uji coba penurun kolesterol lainnya, menggunakan obat selain statin untuk mengurangi kadar kolesterol, telah gagal menunjukkan manfaat klinis.

Masalahnya adalah, jika hipotesis kolesterol benar, maka tidak masalah obat mana yang digunakan untuk menurunkan kolesterol; metode apa pun untuk menurunkan kolesterol harus meningkatkan hasil klinis.

Tapi bukan itu yang terlihat. Studi di mana kadar kolesterol LDL secara substansial dan signifikan diturunkan dengan niacin, ezetimibe, sekuestran asam empedu, fibrat, penghambat CETP, terapi penggantian hormon pada wanita pasca menopause, dan diet rendah lemak, umumnyatidak mampu menunjukkan hasil kardiovaskular yang lebih baik. Memang, dalam beberapa uji coba ini, hasil kardiovaskular yang secara substansial lebih buruk terlihat dengan pengobatan, meskipun kadar kolesterol membaik.

Sebagai sinopsis umum dari uji coba penurun kolesterol yang dilakukan sejauh ini, adalah adil untuk mengatakan bahwa mengurangi kadar kolesterol dengan statin tampaknya meningkatkan hasil kardiovaskular, tetapi menguranginya dengan intervensi lain tidak. Hasil ini sangat menyarankan bahwa manfaat penurunan kolesterol yang terlihat dengan terapi statin khusus untuk statin itu sendiri, dan tidak dapat sepenuhnya dijelaskan hanya dengan menurunkan kolesterol LDL. Karena alasan ini, hipotesis kolesterol, setidaknya dalam bentuk klasiknya, sekarang diragukan.

Keraguan yang berkembang tentang hipotesis kolesterol menjadi sangat umum pada tahun 2013, dengan diterbitkannya pedoman baru tentang pengobatan kolesterol. Perbedaan besar dengan pedoman kolesterol sebelumnya, versi 2013 mengabaikan rekomendasi untuk mengurangi kolesterol LDL ke tingkat target tertentu. Sebaliknya, pedoman hanya berfokus pada memutuskan orang mana yang harus diobati dengan statin. Faktanya, untuk sebagian besar pasien, pedoman ini umumnya merekomendasikan untuk tidak menggunakan obat non-statin untuk menurunkan kolesterol. Setidaknya secara diam-diam, pedoman ini meninggalkan hipotesis kolesterol klasik, dan dengan demikian menciptakan kontroversi yang luar biasa dalam komunitas kardiologi.

Kasus untuk Sepenuhnya Mengabaikan Hipotesis Kolesterol

Kasus untuk menyatakan hipotesis kolesterol mati berjalan seperti ini: Jika kolesterol LDL tinggi benar-benar penyebab langsung aterosklerosis, maka menurunkan kadar kolesterol LDL dengan metode apa pun akan meningkatkan hasil kardiovaskular.Tapi, setelah skor uji klinis penurun kolesterol menggunakan banyak agen penurun kolesterol yang berbeda, hasil yang diharapkan ini bukanlah apa yang terlihat. Jadi, hipotesis kolesterol pasti salah.

Statin merupakan kasus khusus dalam hal terapi penurun kolesterol. Statin memiliki banyak efek pada sistem kardiovaskular selain mengurangi kadar kolesterol, dan efek lain ini (yang jika digabungkan sama untuk menstabilkan plak aterosklerotik) dapat menjelaskan banyak, jika tidak sebagian besar, manfaat klinis sebenarnya. Obat yang menurunkan kolesterol tanpa memiliki karakteristik lain yang menstabilkan plak tampaknya tidak menghasilkan manfaat semacam ini. Oleh karena itu, masuk akal untuk mendalilkan bahwa statin tidak benar-benar meningkatkan risiko kardiovaskular dengan mengurangi kadar kolesterol, tetapi mungkin melakukannya melalui efek non-kolesterol lainnya ini.

Banyak dokter dan cukup banyak ahli kolesterol tampaknya siap menerima pemikiran ini dan meninggalkan hipotesis kolesterol sama sekali.

Kasus untuk Hanya Merevisi Hipotesis Kolesterol

Pakar lain — kemungkinan mayoritas — masih sangat tidak setuju dengan gagasan bahwa kadar kolesterol tidak terlalu penting. Mereka berpegang pada pandangan ini karena fakta sederhana bahwa, tidak peduli bagaimana Anda menguranginya, dalam hal penyakit kardiovaskular aterosklerotik, kolesterol memang penting.

Plak aterosklerotik hanya mengandung kolesterol. Kami juga memiliki bukti kuat bahwa kolesterol yang berakhir di plak dikirim ke sana oleh partikel LDL. Lebih lanjut, setidaknya ada beberapa bukti bahwa, ketika Anda mengurangi kolesterol LDL dalam darah ke tingkat yang sangat rendah, Anda bahkan dapat mulai membalikkan proses aterosklerotik — dan membuat plak menyusut. Dengan bukti-bukti ini, tampaknya terlalu dini untuk menegaskan bahwa kadar kolesterol tidak penting.

Sementara hipotesis kolesterol asli cukup jelas perlu direvisi, itulah sifat hipotesis. Hipotesis tidak lebih dari model kerja. Saat Anda mempelajari lebih lanjut, Anda mengubah modelnya. Dengan alasan inilah, saatnya hipotesis kolesterol direvisi, tidak ditinggalkan begitu saja.

Direvisi menjadi Apa?

Tampaknya kolesterol penting dalam pembentukan plak aterosklerotik. Tampaknya juga jelas bahwa, sementara peningkatan kolesterol LDL dalam darah berkorelasi kuat dengan risiko aterosklerosis, ada lebih banyak cerita daripada hanya tingkat darah.

Mengapa beberapa orang dengan kadar kolesterol LDL tinggi tidak pernah mengembangkan aterosklerosis yang signifikan? Mengapa beberapa orang dengan kadar kolesterol LDL "normal" memiliki plak aterosklerotik berisi kolesterol yang tersebar luas? Mengapa menurunkan kadar kolesterol LDL dengan satu obat meningkatkan hasil, sementara menurunkan kadar LDL dengan obat lain tidak?

Sekarang cukup jelas bahwa bukan hanya kadar kolesterol darah saja yang penting — tetapi juga jenis dan perilaku partikel lipoprotein yang membawa kolesterol. Secara khusus, bagaimana dan kapan berbagai partikel lipoprotein berinteraksi dengan endotel pembuluh darah untuk mendorong (atau memperlambat) pembentukan plak. Misalnya, sekarang kita tahu bahwa partikel kolesterol LDL memiliki "rasa" yang berbeda. Beberapa kecil, partikel padat dan beberapa besar, partikel "halus", yang pertama lebih mungkin menghasilkan aterosklerosis daripada yang terakhir. Selain itu, partikel LDL yang teroksidasi relatif beracun bagi kesehatan jantung dan jauh lebih mungkin memperburuk aterosklerosis. Susunan dan "perilaku" partikel LDL kita tampaknya dipengaruhi oleh tingkat aktivitas kita, jenis makanan yang kita makan, kadar hormon kita, obat mana yang diresepkan, dan kemungkinan faktor lain yang belum ditentukan.

Ilmuwan dengan cepat belajar lebih banyak tentang berbagai partikel lipoprotein, dan apa yang membuat mereka berperilaku dalam berbagai cara, dan dalam berbagai keadaan.

Pada titik tertentu, kita mungkin akan memiliki hipotesis kolesterol baru yang direvisi yang memperhitungkan pembelajaran baru kita tentang perilaku LDL, HDL, dan lipoprotein lainnya — perilaku yang menentukan kapan, dan seberapa banyak, kolesterol yang mereka bawa dimasukkan ke dalam plak . Dan hipotesis yang direvisi (agar berguna) akan mengusulkan cara baru untuk mengubah perilaku lipoprotein ini untuk mengurangi penyakit kardiovaskular.

Bagaimana dengan Inhibitor PCSK9?

Beberapa ahli telah mengklaim bahwa hasil klinis yang sekarang dilaporkan dengan penghambat PCSK9 telah menyelamatkan hipotesis kolesterol, dan secara khusus, bahwa tidak ada revisi apapun dari hipotesis kolesterol yang diperlukan sehubungan dengan hasil ini.

Percobaan ini benar-benar menunjukkan bahwa ketika penghambat PCSK9 ditambahkan ke terapi statin maksimal, kadar kolesterol LDL yang sangat rendah biasanya tercapai, dan dengan kadar kolesterol rendah ini, perbaikan yang signifikan dalam hasil klinis terlihat.

Tetapi hasil ini tidak berarti bahwa hipotesis kolesterol klasik dengan demikian ditegakkan kembali. Orang-orang yang diteliti dalam uji coba ini, bagaimanapun, masih mendapatkan terapi statin dosis tinggi, dan karena itu mendapatkan semua manfaat "ekstra" untuk menstabilkan plak yang diberikan obat statin. Jadi, respon klinis mereka bukan karena penurunan kolesterol "murni". Selain itu, hasil yang menguntungkan yang diperoleh dengan obat PCSK9 + statin tidak meniadakan fakta bahwa penurunan kolesterol dengan obat lain dan metode lain umumnya gagal menunjukkan manfaat.

Meskipun hasil sekarang terlihat dengan penghambat PCSK9, hipotesis kolesterol tidak cukup menjelaskan apa yang telah diamati dalam uji klinis.

Intinya

Apa yang tampak jelas adalah bahwa hipotesis kolesterol klasik — semakin rendah kadar kolesterol Anda semakin rendah risikonya — terlalu sederhana untuk menjelaskan kisaran hasil yang telah kita lihat dengan uji coba penurunan kolesterol atau metode optimal untuk mengurangi yang terkait dengan kolesterol. risiko kardiovaskular.

Sementara itu, para ahli dibiarkan berada di tempat yang tidak nyaman karena hipotesis yang mereka ajukan kepada kita selama beberapa dekade ternyata sudah usang — tetapi mereka belum siap dengan penggantinya.

Dengan mengingat hal itu, penting bagi Anda untuk mengingat bahwa perubahan gaya hidup dan obat yang diresepkan untuk mengobati penyakit koroner, termasuk obat penurun lipid, telah terbukti bermanfaat. Jangan pernah menghentikan pengobatan tanpa berbicara dengan dokter Anda terlebih dahulu.