Tinjauan tentang Penghambat JAK

Penghambat Janus kinase (JAK) adalah sekelompok obat yang menghambat aktivitas dan respons dari satu atau lebih enzim Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3, dan TYK2). Enzim ini biasanya meningkatkan peradangan dan autoimunitas. Dengan mengganggu jalur pensinyalan enzim, penghambat JAK dapat digunakan untuk membantu mengobati kanker dan penyakit inflamasi, seperti rheumatoid arthritis (RA) dan psoriatic arthritis (PsA).

Penghambat JAK datang dalam bentuk pil, yang biasanya lebih menarik daripada harus mendapatkan suntikan atau infus untuk obat biologis.

Jiaqi Zhou / Sangat Baik

Hanya sedikit obat penghambat JAK yang saat ini tersedia di Amerika Serikat.

Mereka:

• Xeljanz (tofacitinib)
• Olumiant (baricitinib)
• Jakafi (ruxolitinib)
• Rinvoq (upadacitinib)

Semua penghambat JAK yang disetujui menargetkan semua enzim JAK. Beberapa lainnya yang sedang dalam pengembangan pipeline selektif untuk enzim JAK tertentu.

Apa yang mereka lakukan

Peradangan yang berlebihan bisa menjadi masalah dalam kondisi seperti RA, kanker, dan kondisi peradangan lainnya.

Sitokin adalah protein inflamasi yang menempel pada reseptor pada sel kekebalan. Ini memberi sinyal enzim JAK untuk menambahkan fosfat kimiawi ke reseptornya, yang menarik transduser sinyal dan aktivator protein transkripsi (STAT). Protein STAT selanjutnya meningkatkan peradangan.

Aktivitas berlebihan dari proses ini dapat membuat Anda rentan terhadap semua jenis penyakit autoimun — kondisi di mana sistem kekebalan Anda menyerang jaringan normal yang sehat di tubuh Anda.

Enzim JAK adalah kontributor utama pada proses yang menciptakan dan mempertahankan autoimunitas. Dengan memblokir enzim ini, penghambat JAK menghambat proses autoimun dan mengurangi efek pesan yang datang dari sitokin. Hal ini menenangkan sistem kekebalan yang tidak berfungsi, membantu meredakan peradangan, dan meredakan gejala terkait lainnya.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz memperoleh persetujuan dari U.S. Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2012 dan merupakan salah satu obat yang paling sering diresepkan di kelasnya.

Kegunaan

Xeljanx disetujui untuk perawatan:

• Radang sendi
• Artritis psoriatis
• Kolitis ulseratif

Meskipun saat ini tidak disetujui untuk penggunaan lain, beberapa penelitian menunjukkan bahwa Xeljanz dapat efektif dalam mengobati:

• Penyakit Crohn
• Alopecia areata
• Vitiligo
• Psoriasis
• Dermatitis atopik

Obat tersebut dapat digunakan di luar label untuk kondisi ini dan lainnya.

Formulasi dan Dosis

Obat ini tersedia dalam pil 5 miligram (mg) dan tablet rilis panjang 11 mg.

Riset yang Sedang Berlangsung

Penelitian tentang efek Xeljanx pada psoriasis telah membuahkan hasil yang positif.

Analisis tahun 2019 diJurnal Dermatologi Inggrismengumpulkan data dari satu studi fase 2, empat studi fase 3, dan satu studi ekstensi jangka panjang yang terdiri dari pasien psoriasis yang menggunakan tofacitinib. Peneliti menemukan bahwa mereka yang menggunakan tofacitinib mengalami pengurangan gejala, termasuk plak kulit, yang menyebabkan peningkatan kualitas hidup.

Obat itu dapat ditoleransi dengan baik, dan keamanan serta efek sampingnya serupa dengan pengobatan obat anti-rematik yang memodifikasi penyakit (DMARD). Selanjutnya, peserta yang mengonsumsi 10 mg per hari menunjukkan peningkatan yang lebih besar daripada mereka yang mengonsumsi 5 mg setiap hari.

Efektivitas obat ini sebanding dengan metotreksat atau Enbrel biologis (etanercept) dengan dosis 50 per minggu. Dosis yang lebih tinggi sebanding dengan dosis Enbrel 100 mg per minggu.

Para penulis menyimpulkan bahwa Xeljanz memiliki profil manfaat-risiko yang serupa dengan perawatan sistemik lainnya dan merupakan pilihan yang lebih baik bagi orang yang lebih memilih terapi oral daripada injeksi biologis.

Xeljanz untuk Rheumatoid Arthritis

Riset diterbitkan pada edisi Januari 2019Lancetmenyarankan bahwa penghambat JAK adalah pengobatan yang paling aman dan efektif untuk alopecia areata, suatu kondisi autoimun yang menyebabkan rambut rontok. Obat-obatan tersebut diyakini dapat memblokir jalur sinyal utama yang bertanggung jawab atas aktivitas penyakit.

Olumiant (baricitinib)

FDA menyetujui Olumiant pada tahun 2018.

Kegunaan

Olumiant disetujui untuk orang dewasa dengan artritis reumatoid aktif sedang hingga berat yang sebelumnya tidak memiliki respons yang memadai terhadap terapi penghambat metotreksat atau tumor necrosis factor (TNF).

Ini telah disetujui di Eropa sebagai pengobatan lini kedua untuk RA sedang sampai berat pada orang dewasa, baik sebagai monoterapi (pengobatan obat tunggal) atau dalam kombinasi dengan metotreksat.

Meskipun tidak disetujui untuk penggunaan ini saat ini, sebuah studi tahun 2020 menunjukkan bahwa menggabungkan baricitinib dengan antivirus yang bertindak langsung dapat mengurangi infektivitas, replikasi virus, dan pembengkakan yang terkait dengan COVID-19.

Baricitinib juga telah dipelajari sebagai pengobatan psoriasis. Sebuah studi tahun 2016 melaporkan peningkatan gejala yang signifikan, tetapi diperlukan lebih banyak penelitian. Penggunaan untuk psoriasis dianggap di luar label.

Formulasi dan Dosis

Olumiant tersedia sebagai tablet 2 mg yang diminum sekali sehari. FDA tidak menyetujui dosis 4 mg, mengutip reaksi merugikan yang serius. Penelitian telah menunjukkan bahwa infeksi saluran pernapasan atas dan kadar kolesterol tinggi jarang terjadi tetapi lebih sering terjadi dengan baricitinib pada dosis yang lebih tinggi. </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> orang </s>

Riset yang Sedang Berlangsung

Menurut laporan 2019 yang diterbitkan diPenelitian Arthritis & Perawatan,Monoterapi olumiant 4 mg per hari memberikan pengendalian penyakit yang efektif pada orang dengan rheumatoid arthritis.

Para pasien dalam penelitian yang tidak merespon dengan baik terhadap baricitinib saja menunjukkan peningkatan pengendalian penyakit ketika metotreksat ditambahkan.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi pertama kali disetujui FDA pada 2011.

Kegunaan

Jakifi disetujui untuk merawat:

• Mielofibrosis menengah atau berisiko tinggi, termasuk mielofibrosis primer
• Myelofibrosis pasca polisitemia vera
• Trombrositemia pasca-esensial myelofibrosis

Ruxolitinib dapat digunakan di luar label untuk beberapa indikasi lainnya.

Ini sedang dipelajari sebagai pengobatan potensial untuk penyakit graft-versus-host. Sejauh ini, hasilnya menjanjikan pada orang dengan penyakit ini yang tidak mengalami diare parah atau yang tidak merespon dengan baik terhadap terapi lain yang tersedia. </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> </s> orang </s>

Ini juga sedang diselidiki untuk:

• Psoriasis plak
• Alopecia areata
• Limfoma sel B besar yang kambuh
• Limfoma sel-T perifer

Formulasi dan Dosis

Obat ini tersedia dalam bentuk tablet dengan dosis mulai dari 5 mg hingga 25 mg. Jumlah trombosit harus dipantau sebelum memulai Jakafi dan saat mengkonsumsinya karena risiko trombositopenia, anemia, dan neutropenia.

Riset yang Sedang Berlangsung

Ruxolitinib (INCB18424) dikembangkan untuk pengobatan myelofibrosis menengah atau berisiko tinggi yang mempengaruhi sumsum tulang, dan untuk polisitemia vera ketika pengobatan lain gagal. Ini dirancang untuk menghalangi JAK1 dan JAK2. Studi fase 3 telah menunjukkan manfaat yang signifikan dalam meredakan gejala myelofibrosis.

Pada akhir 2011, Ruxolitinib topikal disetujui untuk mengobati myelofibrosis. Itu disetujui pada 2014 untuk pengobatan polycythemia vera.

Uji klinis Ruxolitinib saat ini sedang dilakukan untuk mengobati psoriasis plak, alopecia areata, kanker pankreas, dan dua jenis limfoma.

Rinvoq (upadacitinib)

Rinvoq adalah obat baru dalam kelompok ini, setelah mendapat persetujuan FDA pada 2019.

Kegunaan

Rinvoq disetujui untuk merawat orang dewasa dengan artritis reumatoid aktif sedang hingga berat yang tidak merespons dengan baik atau tidak dapat mentolerir metotreksat.

Studi sedang berlangsung untuk Rinvoq sebagai pengobatan untuk:

• Penyakit Crohn
• Kolitis ulseratif
• Dermatitis atopik
• Ankylosing spondylitis
• Psoriasis
• Artritis psoriatis
• Penyakit radang usus

Penggunaan ini belum disetujui FDA dan dengan demikian dianggap di luar label.

Formulasi dan Dosis

Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 15 mg untuk diminum sekali sehari.

Riset yang Sedang Berlangsung

Hasil umumnya positif untuk Rinvoq sebagai pengobatan untuk penggunaan yang tidak disetujui yang tercantum di atas.

Penelitian yang diterbitkan pada akhir 2019 melaporkan bahwa upadacitinib efektif dan ditoleransi dengan baik pada orang dengan ankylosing spondylitis aktif yang tidak mentolerir atau merespons dengan baik terhadap obat antiinflamasi non steroid (NSAID). Para penulis merekomendasikan penyelidikan lebih lanjut dari obat untuk jenis sponyloarthritis aksial.

Apa yang ada di Pipeline?

Obat pipeline saat ini sedang dikembangkan dan diuji tetapi belum disetujui FDA untuk penggunaan apa pun. Setiap obat ini harus melalui tiga fase uji klinis sebelum dapat dibawa ke FDA untuk disetujui.

Beberapa penghambat JAK sedang berjalan melalui jalur pipa, menjalani uji klinis yang bertujuan untuk menentukan keamanan dan keefektifannya dalam mengobati berbagai kondisi autoimun.

Filgotinib (GLPG0634)

Filgotinib adalah inhibitor JAK1 yang sangat selektif yang sedang diuji sebagai pengobatan untuk:

• Radang sendi
• Artritis psoriatis
• Penyakit radang usus (penyakit Crohn, kolitis ulserativa)
• Penyakit HIV

"Sangat selektif" berarti hanya menargetkan enzim JAK tertentu daripada sekelompok besar enzim tersebut. Peneliti berhipotesis ini bisa berarti dosis yang lebih tinggi dengan efek samping yang lebih sedikit.

Status

Uji coba fase 3 telah selesai. Pada akhir 2019, pabrikan mengajukan aplikasi obat baru (NDA) bersama dengan aplikasi peninjauan prioritas, yang terkadang mempercepat proses persetujuan.

Pada Agustus 2020, FDA menolak obat tersebut karena toksisitas. Aplikasi juga telah diserahkan ke badan pengatur di Eropa dan Jepang.

Sorotan Penelitian

Berikut adalah contoh kesimpulan dari penelitian tentang filgotinib sejauh ini.

Gunakan untuk RA:

• Dua percobaan fase 2b untuk RA telah menunjukkan obat ini efektif baik dalam kombinasi dengan metotreksat dan sebagai monoterapi.
• Uji coba fase 3 telah menunjukkan filgotinib efektif untuk orang dengan RA aktif yang tidak menanggapi atau tidak dapat mentolerir DMARD biologis dan bagi mereka yang belum pernah menggunakan metotreksat.
• Percobaan fase 3 selama satu tahun menemukan hasil yang konsisten untuk durasi penuh penelitian.
• Analisis yang membandingkan filgotinib pada dosis yang berbeda dan dalam kombinasi dengan obat RA yang berbeda menemukan bahwa dosis harian 100 mg atau 200 mg plus metotreksat adalah rejimen pengobatan yang paling efektif untuk RA. Para penulis melaporkan tidak ada risiko efek samping yang parah.

Digunakan untuk penyakit lain:

• Untuk radang sendi psoriatis, uji coba fase-2 tahun 2020 menunjukkan bahwa filgotinib secara signifikan meningkatkan kualitas hidup terkait kesehatan pada 131 peserta.
• Untuk penyakit Crohn, studi fase-2 2017 menunjukkan bahwa filgotinib menyebabkan remisi gejala secara signifikan lebih banyak daripada plasebo pada orang dengan penyakit aktif.
• Menurut studi 2020 yang berbeda, filgotinib tampaknya membuat perubahan bermanfaat yang dapat mengurangi aktivasi sistem kekebalan pada penyakit HIV.

Peficitinib (ASP015K)

Peficitinib menghambat dua enzim spesifik, JAK 1 dan JAK 3, dan saat ini sedang diselidiki untuk pengobatan rheumatoid arthritis.

Status

Uji coba fase 3 telah selesai dan produsen telah mengajukan aplikasi obat baru ke FDA. Obat ini disetujui untuk pengobatan rheumatoid arthritis di Jepang dengan nama merek Smyraf.

Sorotan Penelitian

• Obat tersebut telah terbukti meningkatkan hasil RA dalam dua studi fase-2b.
• Dua uji coba fase 3 telah menunjukkan bahwa peficitinib dapat meningkatkan hasil pada orang dengan RA yang tidak merespons obat lain dengan baik dan memiliki penyakit aktif sedang hingga berat.
• Studi menunjukkan peficitinib lebih unggul daripada plasebo dalam mengurangi gejala dan menekan kerusakan sendi.
• Itu dapat ditoleransi dengan baik dan memiliki hasil positif yang tetap konsisten selama studi selama setahun penuh.

Itacitinib (INCB039110)

Itacitinib sedang diselidiki sebagai pengobatan untuk:

• Psoriasis plak
• Penyakit graft-vs-host kronis

Itu juga telah disarankan sebagai terapi yang mungkin untuk COVID-19 karena efek spesifiknya pada sistem kekebalan.

Status

Uji coba fase 2 saat ini sedang dilakukan untuk menguji kemanjuran dan keamanan Itacitinib untuk mengobati psoriasis plak. Obat tersebut telah berpindah ke fase 3 untuk penyakit graft-versus-host kronis meskipun gagal dalam uji coba untuk bentuk akut dari kondisi tersebut.

Hingga pertengahan 2020, penelitian untuk COVID-19 belum dimulai.

Sorotan Riset

Sebuah studi fase 2 yang diterbitkan pada tahun 2016 menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam penilaian gejala psoriasis plak.

Abrocitinib (PF-04965842)

Abrocitinib adalah penghambat JAK1 selektif oral yang saat ini sedang diselidiki untuk pengobatan:

• Psoriasis plak
• Dermatitis atopik, sedang hingga berat, pada orang dewasa dan remaja
• Vitiligo
• Alopecia Areata
• Penyakit autoimun dengan keterlibatan JAK1

Status

Obat ini belum disetujui untuk digunakan apa pun. Pada bulan Juni 2020, uji klinis fase 2, fase 2b, dan fase 3 dimulai untuk abrocitinib sebagai pengobatan dermatitis atopik. Setidaknya satu uji coba fase 2 untuk psoriasis plak telah selesai. Potensi kegunaan lain berada pada tahap awal dari belajar.

Sorotan Penelitian

• Abrocitinib telah menyelesaikan setidaknya satu studi fase 2 yang menunjukkannya memperbaiki gejala dan dapat ditoleransi dengan baik.
• Penelitian dari studi British Association of Dermatologists 2017 menemukan bahwa abrocitinib dapat ditoleransi dengan baik dan efektif dalam memperbaiki gejala psoriasis plak sedang hingga parah.
• Sebuah studi tahun 2018 menunjukkan bahwa obat tersebut dapat bermanfaat pada penyakit inflamasi secara umum. Makalah lain dari tahun itu mengutip bukti dari penelitian pada hewan yang menunjukkan abrocitinib dipelajari untuk penyakit autoimun.

SHR0302

SHR0302 diyakini sebagai penghambat JAK1, JAK2, dan JAK3 yang sangat selektif. Ini sedang diselidiki sebagai kemungkinan pengobatan untuk:

• Radang sendi
• Spondilitis ankilosa
• Lupus
• Penyakit Crohn
• Kolitis ulseratif
• Alopecia areata
• Dermatitis atopik
• Neoplasma mioproliferatif (sejenis kanker darah)
• Fibrosis hati (penyakit hati)

Status

Obat ini belum disetujui untuk digunakan apa pun. Pada Mei 2020, para peneliti di AS dan China meluncurkan uji klinis fase-2 untuk alopecia areata, dan peneliti China memulai uji coba fase 1 untuk gangguan hati. Pada Juni 2020, uji coba fase 2 dan 3 dimulai untuk ankylosing spondylitis.

Pada 2019, uji klinis fase 2 sedang dilakukan untuk kolitis ulserativa dan penyakit Crohn. Obat tersebut juga telah mencapai uji coba fase 2 untuk dermatitis atopik. Uji coba fase 3 untuk rheumatoid arthritis diharapkan selesai pada tahun 2022. Penelitian awal untuk lupus telah dimulai.

Sorotan Penelitian

Sejauh ini, sangat sedikit penelitian tentang obat ini yang telah disimpulkan dan dipublikasikan.

• Sebuah studi tahun 2019 di Cina menunjukkan bahwa SHR0302 dapat menghambat pertumbuhan neoplasma mioproliferatif dan menurunkan peradangan dengan mengubah jalur pensinyalan JAK-STAT. Namun, efek ini lebih lemah dibandingkan dengan Jakafi.
• Sebuah studi tahun 2016 menunjukkan bahwa SHR0302 dapat mengurangi fibrosis hati dengan menargetkan fungsi sel-sel hati hati.
• Sebuah studi tahun 2016 menunjukkan obat tersebut membuat banyak perubahan yang berpotensi menguntungkan pada fungsi kekebalan pada tikus dengan artritis yang diinduksi obat.

BMS-986165

BMS-986165 saat ini sedang dipelajari untuk mengobati:

• Psoriasis plak (sedang hingga berat)
• Penyakit Crohn
• Kolitis ulseratif
• Artritis psoriatis
• Lupus
• Penyakit autoimun

Status

Pada pertengahan 2020, obat ini berada dalam uji coba fase 3 untuk psoriasis plak; uji coba fase 2 untuk penyakit Crohn, artritis psoriatis, lupus, dan kolitis ulserativa; dan uji coba fase 1 untuk penyakit autoimun secara umum.

Sorotan Penelitian

• Data dari studi fase II menunjukkan obat itu efektif dalam meredakan gejala pada orang dengan psoriasis plak yang mengonsumsi 3 mg atau kurang per hari selama 12 minggu.
• Sebuah studi tahun 2019 menyatakan bahwa BMS-986165 unik di antara penghambat JAK dan mungkin memiliki sifat yang membuatnya sangat efektif melawan penyakit autoimun.

Mengapa Obat Saluran Pipa Memiliki Nama Seperti Kode?

Pada tahap paling awal, obat baru diberi nama alfa-numerik. Nanti, itu diberi nama generik. Setelah disetujui oleh FDA, pabrikan memberinya nama merek. Biasanya, nama obat ditulis dengan nama merk terlebih dahulu dan nama generik di dalam tanda kurung.

Kemungkinan Efek Samping

Semua obat memiliki kemungkinan efek samping. Setiap penghambat JAK memiliki daftar unik potensi kejadian buruknya sendiri.

Namun, ada beberapa yang dibagikan di antara mereka. Beberapa yang umum mungkin hilang begitu tubuh Anda terbiasa dengan obat. Orang lain mungkin bertahan dan memiliki efek yang lebih serius.

Umum

Efek samping umum yang mungkin hilang setelah penggunaan meliputi:

• Diare
• Sakit kepala
• Gejala pilek, seperti sakit tenggorokan atau pilek atau hidung tersumbat
• Pusing
• Mudah memar
• Penambahan berat badan
• Kembung dan gas
• Kelelahan

Sesak napas dan efek samping serius dan berkelanjutan lainnya harus dilaporkan ke dokter Anda. Beberapa dapat dikelola melalui gaya hidup dan pengobatan, sementara yang lain memerlukan perubahan pengobatan.

Penindasan Sistem Kekebalan Tubuh

Mirip dengan biologis dan DMARD tradisional, penghambat JAK menekan sistem kekebalan. Meskipun itulah yang membuatnya bermanfaat, itu berarti mereka juga dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi serius — terutama infeksi saluran pernapasan atas dan saluran kemih.

Dalam studi klinis, beberapa orang terkena tuberkulosis (TB), infeksi bakteri paru-paru yang sangat serius. Orang yang menggunakan penghambat JAK juga memiliki peningkatan risiko herpes zoster, infeksi virus yang menyebabkan ruam yang menyakitkan.

Jika Anda berhenti menggunakan obat ini karena infeksi, sistem kekebalan Anda akan kembali normal dan mulai mencegah infeksi lagi.

Beberapa orang mungkin memiliki peningkatan risiko kanker karena obat penghambat JAK memblokir proses kekebalan yang bertanggung jawab untuk mencegah tumor.

Lain

Penghambat JAK juga dapat menyebabkan anemia (jumlah sel darah merah rendah) pada beberapa orang. Ini karena cara mereka mempengaruhi protein yang dibutuhkan tubuh untuk membuat sel darah merah.

Penghambat JAK juga dikenal untuk menurunkan jumlah sel darah putih, suatu kondisi yang disebut limfopenia.

Obat-obatan ini juga dapat memengaruhi jumlah kolesterol. Dokter Anda mungkin perlu meresepkan obat statin, seperti Lipitor (atorvastatin), untuk mengatur kolesterol Anda.

Penggumpalan darah dapat terjadi, mengakibatkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular, trombosis vena dalam, dan emboli paru.

Kerusakan hati juga merupakan reaksi merugikan yang mungkin terjadi dengan penggunaan penghambat JAK. Dan obat-obatan ini dikontraindikasikan pada pasien dengan divertikulitis, karena dapat menyebabkan perforasi kental.

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Jika Anda memiliki kondisi autoimun dan baik-baik saja dengan obat-obatan lama (seperti biologics atau methotrexate), Anda mungkin tidak memerlukan penghambat JAK. Namun, jika Anda belum berhasil dengan perawatan yang lebih lama, penghambat JAK mungkin menawarkan bantuan yang dibutuhkan.

Namun, obat-obatan ini terbilang baru, dan para peneliti baru saja mempelajari keamanan jangka panjangnya.Anda dapat berbicara dengan dokter Anda untuk mengetahui apakah Anda dapat meminumnya bersamaan dengan obat dan suplemen lain (interaksi dimungkinkan) dan melaporkan setiap efek samping yang mengkhawatirkan atau berkelanjutan.

Apa yang Ada di Pipeline untuk Perawatan RA?