Vitrakvi (larotrectinib) adalah obat kanker yang mendapat persetujuan akselerasi Food and Drug Administration (FDA) untuk digunakan dengan tumor padat lanjut pada anak-anak atau orang dewasa dengan protein fusi NTRK. Telah terbukti memiliki tingkat respons yang tinggi dan manfaat jangka panjang bagi banyak orang. Tidak seperti banyak obat kanker yang dirancang untuk digunakan dengan jenis kanker tertentu, Vitrakvi dapat bekerja di berbagai jenis.
SDI Productions / Getty Images
Kira-kira 1 persen dari tumor padat (tetapi hingga 60 persen dari beberapa tumor pada anak-anak) mengandung perubahan genetik yang dikenal sebagai fusi gen reseptor kinase neutrofik (NTRK). Larotrektinib adalah penghambat reseptor kinase tropomiosin selektif (TRK) yang menghalangi aksi protein fusi NTRK yang menyebabkan pensinyalan TRK dan pertumbuhan tumor yang tidak terkontrol. Selain manfaatnya, efek sampingnya seringkali relatif ringan dibandingkan dengan banyak pengobatan kanker lainnya.
Kegunaan
Vitrakvi diindikasikan untuk orang dewasa dan anak-anak yang memiliki fusi gen NTRK tanpa mutasi resistensi didapat yang diketahui, yang memiliki kanker metastasis atau kanker stadium lanjut (yang pembedahannya akan menodai), dan yang tidak ada pengobatan alternatif yang memuaskan (atau jika kanker telah berkembang setelah perawatan ini).
Diagnosis fusi gen dapat dilakukan pada sekuensing generasi berikutnya (lihat di bawah). "Sidik jari" genetik spesifik inilah yang menentukan siapa yang mungkin merespons obat tersebut, yang menjadikan Vitrakvi sebagai terapi yang ditargetkan untuk kanker.
Jenis Kanker
Sementara rata-rata 1 persen tumor padat mengandung protein fusi NTRK, kejadian gen fusi mungkin setinggi 60 persen atau lebih pada beberapa jenis tumor langka, seperti fibrosarkoma infantil dan tumor kelenjar ludah. Meskipun satu persen mungkin tampak seperti angka kecil, gen fusi telah ditemukan dalam berbagai jenis tumor, yang mewakili sejumlah besar orang.
Dalam studi yang mengarah ke persetujuan, jenis kanker yang dirawat (dan berapa kali mereka dirawat) dengan larotrektinib termasuk berbagai tumor yang berbeda.
Bagaimana Ini Digunakan?
Vitrakvi diberikan dua kali sehari, baik sebagai kapsul atau sebagai larutan oral. Dosis dewasa adalah 100 mg dua kali sehari, dan ini dilanjutkan sampai tumor berkembang atau efek samping membatasi pengobatan.
Studi Penelitian
Vitrakvi disetujui sebagai hasil dari tiga uji klinis pada orang dewasa dan anak-anak yang menunjukkan kemanjuran yang nyata.
Satu studi dipublikasikan diJurnal Kedokteran New Englandmengamati 55 orang dewasa dan anak-anak usia 4 bulan sampai 76 tahun. Dalam studi ini, tingkat tanggapan adalah 75 persen (oleh tinjauan radiologi independen) dan 80 persen menurut penyidik tanggapan. Belum diketahui berapa lama respons akan berlanjut, karena durasi median respons (jumlah waktu setelah 50 persen kanker akan berkembang dan 50 persen masih dapat dikendalikan) tidak tercapai pada 8,3 bulan masa tindak lanjut.
Derajat responnya bervariasi, dengan 13 persen respon lengkap, 62 persen respon parsial, dan 9 persen dengan penyakit stabil. Lebih dari setengah orang tetap bebas perkembangan setelah satu tahun.
Ketika obat pertama kali dimulai, waktu rata-rata sebelum respon terbukti adalah 1,8 bulan.
Meskipun tanggapan seperti ini mungkin tidak terdengar penting bagi sebagian orang, penting untuk diperhatikan bagaimana hal ini berbeda dari pengobatan tradisional seperti kemoterapi. Dengan kemo, kebanyakan orang akan membutuhkan waktu sekitar 6 bulan untuk berkembang dengan kasus kanker stadium lanjut.
Studi Pediatri
Studi lain dipublikasikan diLancet Onkologimelihat keefektifan larotrektinib pada bayi, anak-anak, dan remaja antara usia 1 bulan dan 21 tahun, dan menemukan tingkat respons 90 persen pada anak-anak yang memiliki tumor dengan gen fusi.
Ini luar biasa, karena anak-anak ini semuanya telah bermetastasis atau berkembang secara lokal tumor padat atau tumor otak / sumsum tulang belakang yang telah berkembang, kambuh, atau tidak merespon sama sekali terhadap terapi yang tersedia saat ini.
Anak-anak yang dirawat tetapi tidak memiliki gen fusi tidak memiliki respon yang objektif.
Sementara kebanyakan orang yang diteliti memiliki tumor metastasis, dua dari anak-anak tersebut menderita fibrosarkoma infantil non-metastasis tetapi berkembang secara lokal, di mana terapi konvensional akan mengakibatkan hilangnya anggota tubuh. Tumor pada anak-anak ini cukup menyusut sehingga mereka dapat menjalani operasi hemat anggota tubuh dengan tujuan penyembuhan, dan tetap bebas dari kanker setelah 6 bulan masa tindak lanjut.
Ada beberapa uji klinis yang didukung National Cancer Institute yang sedang berlangsung untuk mempelajari lebih lanjut obat tersebut dan pengaruhnya terhadap berbagai jenis dan stadium kanker.
Bagaimana Gen Bermutasi
Terapi yang ditargetkan adalah pengobatan yang menargetkan jalur atau reseptor tertentu yang digunakan kanker untuk tumbuh. Terapi ini berbeda dari obat kemoterapi (obat yang dirancang untuk menghilangkan sel yang membelah dengan cepat) karena secara khusus menargetkan kanker. Untuk alasan ini, terapi yang ditargetkan seringkali memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada kemoterapi.
Gen
DNA kita terdiri dari kromosom, dan di dalam kromosom ini terdapat ribuan gen. Gen dapat dianggap sebagai "kode" yang digunakan untuk membuat segala sesuatu mulai dari warna mata hingga protein yang terlibat dalam pertumbuhan sel.
Mutasi
Dalam mutasi, "huruf" yang berbeda dapat disisipkan, dihapus, atau diatur ulang sehingga kode ini menjelaskan pesan yang salah untuk membuat protein. Dalam gen fusi, bagian dari satu gen menyatu dengan gen lain. Ada dua jenis perubahan genetik yang terkait dengan kanker termasuk:
- warisan atau mutasi garis kuman, yang merupakan gen abnormal yang dimiliki seseorang sejak lahir. Beberapa di antaranya dapat mempengaruhi seseorang untuk berkembangnya kanker. (Contohnya adalah mutasi gen BRCA yang terkait dengan kanker payudara.)
- didapat atau mutasi somatik, yang merupakan perubahan yang terjadi setelah lahir sebagai reaksi terhadap karsinogen lingkungan, atau hanya karena proses metabolisme normal sel. Ketika perubahan genetik terjadi pada gen yang mengkode protein yang mengontrol pertumbuhan sel kanker (mutasi driver), kanker dapat berkembang.
Gen Kanker
Mutasi pada dua jenis gen dapat menyebabkan perkembangan kanker (dan seringkali, perubahan genetik pada keduanya muncul).
Dua Jenis Gen Yang Menyebabkan Kanker
- Gen Penekan Tumor
- Onkogen
Kode gen penekan tumor untuk protein yang memperbaiki DNA yang rusak dalam sel, atau menghilangkan sel jika tidak dapat diperbaiki. Jika tidak diperbaiki, sel-sel ini dapat berkembang menjadi sel kanker. Gen penekan tumor seringkali resesif autosom, artinya kedua salinan harus dimutasi atau diubah agar risiko kanker terjadi. Gen BRCA adalah contoh gen penekan tumor.
Onkogen seringkali dominan autosom dan terlibat dalam pertumbuhan dan pembelahan sel. Ketika gen ini abnormal, mereka dapat divisualisasikan sebagai protein pengontrol untuk menekan akselerator mobil (menjaga sel membelah) tanpa pernah berhenti.
Mode aksi
Sementara banyak terapi yang ditargetkan menargetkan mutasi spesifik pada sel kanker (yang kemudian mengkode protein abnormal), Vitrakvi menargetkan protein yang muncul dari fusi gen neurotropik reseptor tirosin kinase (NTRK).
Tropomyosin receptor kinase (TRK) adalah sekelompok protein pemberi sinyal yang terlibat dalam pertumbuhan sel. Ketika gen yang membuat protein ini secara abnormal menyatu dengan gen lain, gen tersebut dapat "dihidupkan", menghasilkan sinyal yang menyebabkan tumbuhnya kanker.
Larotrektinib dapat menghambat sinyal-sinyal abnormal tersebut sehingga kanker tidak lagi berkembang. Saat ini, larotrektinib adalah satu-satunya penghambat TRK selektif yang sedang dipelajari.
Pengobatan Presisi
Obat-obatan seperti Vitrakvi (larotrektinib) merupakan komponen penting dari apa yang disebut pengobatan presisi. Pengobatan presisi adalah pendekatan yang melihat informasi spesifik tentang tumor seseorang (seperti perubahan genetik yang dibahas di atas) untuk mendiagnosis dan mengobati kanker. Ini berbeda dengan pendekatan "satu ukuran untuk semua" untuk mengobati kanker berdasarkan jenis sel saja.
Jumlah penderita kanker yang mungkin mendapat manfaat dari pengobatan presisi bervariasi menurut jenis tumor, tetapi diperkirakan bahwa semua terapi pengobatan presisi yang digabungkan (termasuk larotrektinib) saat ini dapat bekerja hingga 40 persen hingga 50 persen orang secara keseluruhan.
Pilihan pengobatan dengan presisi tinggi biasanya dievaluasi berdasarkan jenis tumor, tetapi sekarang hal ini berubah. Keytruda (pembrolizumab) adalah pengobatan obat presisi pertama yang digunakan untuk semua jenis kanker, dan sekarang larotrektinib adalah yang kedua.
Profil Molekuler
Untuk mengetahui apakah seseorang dengan kanker dapat memperoleh manfaat dari pengobatan presisi, penting untuk menyadari tidak hanya jenis atau subtipe kanker, tetapi juga perubahan molekuler dan genetik yang mendasari yang ada. Misalnya, pengujian molekuler (profil gen) kanker paru-paru sekarang direkomendasikan untuk sebagian besar orang yang didiagnosis dengan penyakit tersebut (siapa pun yang menderita kanker paru-paru non-sel kecil).
Pengurutan Generasi Berikutnya
Sementara tes untuk mutasi gen tertentu dapat dilakukan untuk kanker tertentu, mendeteksi perubahan genetik pada tumor seperti gen fusi NTRK membutuhkan pengurutan generasi berikutnya. Pengujian ini jauh lebih komprehensif dan mencari mutasi, amplifikasi gen, dan fusi (seperti fusi TRK) yang mungkin dapat ditargetkan oleh obat-obatan saat ini.
Gen fusi NTRK ditemukan pada 1980-an, tetapi baru setelah ketersediaan sekuensing generasi berikutnya para ilmuwan dapat menguji keberadaan gen ini di berbagai jenis kanker.
Perubahan seperti gen fusi NTRK disebut sebagai "tumor agnostic" yang berarti bahwa mereka dapat ditemukan pada berbagai jenis kanker.
Efek samping
Efek samping pengobatan kanker sudah diketahui banyak orang, terutama yang berkaitan dengan kemoterapi. Untungnya, efek samping yang terkait dengan larotrektinib relatif sedikit dan ringan. Efek samping dinilai dari skala 1 sampai 5, dengan 5 sebagai yang terburuk. Dalam penelitian, 93 persen pasien memiliki efek samping yang digolongkan sebagai tingkat 1 atau 2, 5 persen memiliki gejala tingkat 3, dan tidak ada efek tingkat 4 atau 5 yang dicatat.
Yang lebih penting adalah bahwa tidak ada satu orang pun yang perlu menghentikan penggunaan obat karena efek samping, dan hanya 13 persen yang memerlukan penurunan dosis karena alasan ini. Meskipun dosisnya diturunkan untuk orang-orang ini, bagaimanapun, obat itu tidak kalah efektifnya.
Efek samping yang paling umum termasuk:
- Anemia (17 sampai 22 persen)
- Peningkatan tes fungsi hati (22 hingga 44 persen)
- Kenaikan berat badan (4 persen)
- Jumlah sel darah putih menurun (21 persen)
Pada beberapa pasien, penurunan fraksi mual dan ejeksi yang ekstrim ditemukan sebagai efek samping tambahan yang dialami selama 28 hari setelah percobaan.
Resistensi yang Diperoleh
Resistensi adalah alasan mengapa sebagian besar kanker berkembang saat menjalani perawatan seperti terapi bertarget, dan 11 persen orang yang diteliti mengembangkan resistensi yang mengarah ke perkembangan penyakit.
Diperkirakan bahwa resistansi paling sering disebabkan oleh mutasi yang didapat yang mengubah NTRK, dan mudah-mudahan (seperti yang telah kita lihat pada beberapa terapi target lainnya), obat generasi kedua dan ketiga dalam kategori ini akan dikembangkan untuk mereka yang menghadapi resistansi.
Biaya
Biaya larotrektinib, seperti obat kanker yang baru-baru ini disetujui, sangat besar. Sulit untuk menentukan harga obat ini terutama karena tidak ada obat kontemporer lain yang seperti itu tersedia.
Penting untuk menanyakan kepada penyedia layanan kesehatan Anda untuk mengetahui perawatan apa yang ditanggung oleh asuransi Anda.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Vitrakvi (larotrectinib) unik karena dapat bekerja untuk berbagai jenis kanker untuk memenuhi kebutuhan populasi orang yang beragam. Tampaknya juga memberikan keefektifan yang sebelumnya tak terlihat untuk beberapa jenis tumor langka seperti fibrosarcoma bayi.
Pengobatan presisi memungkinkan dokter untuk mengobati kanker berdasarkan perbedaan molekuler dalam tumor, tidak hanya sel yang terlihat di bawah mikroskop. Akhirnya, bagi mereka yang frustrasi dengan berapa lama waktu yang dibutuhkan untuk penelitian dan pengembangan obat kanker baru, larotrektinib adalah prototipe obat yang dengan cepat menjangkau mereka yang dapat memperoleh manfaat melalui penetapan terobosan dan persetujuan yang dipercepat.
Apa Itu Pengobatan Presisi?
