Arsen Trioksida (ATO) Kemoterapi

Arsenik trioksida — juga dikenal sebagai ATO, atau trisenox — adalah pengobatan antikanker untuk subtipe leukemia mieloid akut yang dikenal sebagai leukemia promielositik akut, atau APL. Subtipe leukemia ini juga disebut "subtipe M3" dari leukemia myeloid akut.

Hasil menggunakan ATO dalam pengobatan pasien yang baru didiagnosis dengan risiko rendah hingga menengah APL sangat menguntungkan. Keberhasilan ini juga mendorong penelitian ilmiah yang menyelidiki potensi penggunaan ATO pada banyak kanker selain APL, termasuk keganasan non-leukemia seperti kanker usus besar metastatik dan tumor otak, glioblastoma multiforme.

ATO sering dikombinasikan dengan all-trans retinoic acid (ATRA), agen retinoid yang digunakan dalam pengobatan leukemia promyelocytic akut. Senyawa retinoid dapat mengikat reseptor pada sel untuk memiliki aksi penting pada siklus hidup seluler. Kombinasi ATRA plus ATO telah terbukti lebih unggul dari ATRA plus kemoterapi dalam pengobatan pasien risiko standar dengan leukemia promielositik akut (APL) yang baru didiagnosis.

Bagaimana ATO Bekerja?

Mekanisme kerja ATO tidak sepenuhnya dipahami.

Dalam studi laboratorium tentang sel leukemia promyelocytic manusia, ATO menyebabkan perubahan dalam penampilan sel serta kerusakan dalam DNA — keduanya menunjukkan proses yang dikenal sebagai apoptosis, atau kematian sel terprogram.

ATO juga menyebabkan kerusakan pada fusi protein yang dibuat oleh sel-sel promyelocytic ini, yang disebut Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein fusi adalah protein yang dibuat melalui penggabungan dua atau lebih gen yang awalnya dikodekan untuk protein terpisah.

ATO untuk APL

ATO disetujui untuk digunakan dalam pengobatan kasus tertentu dari leukemia promyelocytic akut, atau APL, sebagai berikut:

• APL risiko rendah-menengah yang baru didiagnosis, di mana ATO digunakan dalam kombinasi dengan asam semua-trans-retinoat, atau ATRA.
• APL kambuh / refrakter, pada orang yang perawatan sebelumnya termasuk retinoid dan kemoterapi, dengan adanya perubahan genetik tertentu dalam sel kanker — translokasi t (15; 17) dan / atau adanya leukemia pro-mielositik / asam retinoat -receptor-alpha (PML / RAR-alpha) gen.

Jumlah sel darah putih (WBC) seseorang saat presentasi, atau pada saat evaluasi awal dan diagnosis APL, sering digunakan untuk membuat kelompok risiko APL ini, di mana kategori berikut digunakan:

• APL berisiko rendah atau menengah = Jumlah WBC awal ≤10.000 / mikroL;
• APL berisiko tinggi = Jumlah WBC awal> 10.000 / mikroL.

Keamanan dan kemanjuran ATO pada anak-anak hingga usia 17 tahun belum ditetapkan. Tidak ada data yang tersedia untuk anak-anak di bawah usia 5 tahun, dan data terbatas pada anak-anak yang lebih tua: dalam satu analisis, tujuh pasien di bawah usia 18 tahun (kisaran 5 hingga 16 tahun) diobati dengan ATO dengan dosis yang direkomendasikan 0,15 mg / kg / hari, dan lima pasien mencapai respon lengkap.

Tingkat respon subtipe AML lain terhadap ATO belum diperiksa. Studi dengan ATO sedang berlangsung, dan di masa depan, mungkin ada berbagai aplikasi tambahan untuk agen ini dalam pengobatan kanker.

ATO + ATRA sebagai Terapi Induksi

Perlakuan APL berbeda dari jenis AML lainnya. Langkah pertama pengobatan, yang dikenal sebagai induksi, bertujuan untuk menghasilkan remisi dan melibatkan pemaksaan sel abnormal APL, promyelocytes, untuk tumbuh menjadi sel yang lebih normal.

Asam all-trans-retinoic, atau ATRA, adalah obat non-kemoterapi yang sering digunakan untuk induksi, karena memaksa promielosit ganas untuk matang menjadi neutrofil. Ini adalah senyawa yang terkait dengan vitamin A. ATRA, namun, secara umum tidak cukup untuk melakukan tugas mendorong remisi — yaitu, remisi dengan ATRA, sendiri, cenderung berumur pendek, hanya berlangsung beberapa bulan .

Jadi, ATRA biasanya dikombinasikan dengan agen lain untuk menginduksi remisi pada orang dengan APL. ATRA yang dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis antrasiklin adalah pengobatan standar yang memiliki pengalaman klinis paling luas dan jumlah data terbesar.

Namun, ada sedikit minat dalam penggunaan ATO (jika tersedia) dengan ATRA, sebagai pengganti kemo standar berbasis antrasiklin. Awalnya, ini dilihat sebagai pilihan bagi orang yang tidak dapat mentolerir kemoterapi berbasis antrasiklin. Akan tetapi, data uji klinis terbaru menunjukkan bahwa kombinasi ATRA + ATO dapat menghasilkan hasil yang sama baiknya, jika tidak lebih baik dari, rejimen standar yang menggabungkan ATRA dengan kemoterapi — pada jenis pasien yang tepat.

Sebagian besar data ATRA + ATO berasal dari studi di mana orang-orang memiliki APL risiko rendah dan APL risiko menengah; ada sedikit informasi yang tersedia tentang bagaimana ATRA + ATO dapat dibandingkan dengan ATRA + kemo pada pasien dengan APL risiko tinggi.

Terapi Konsolidasi

Seperti jenis AML lainnya, pasien dengan APL terus menerima pengobatan tambahan, jauh setelah rejimen induksi awal mereka selesai, dan pengobatan selanjutnya ini dikenal sebagai terapi konsolidasi.

Regimen obat khusus yang digunakan sebagian bergantung pada pengobatan apa yang diberikan sebagai terapi induksi. Contoh terapi konsolidasi mengikuti:

• Anthracycline + ATRA untuk beberapa siklus (antrasiklin yang berbeda dapat digunakan dalam siklus yang berbeda)
• Anthracycline + cytarabine minimal 2 siklus
• ATO selama 2 siklus selama kurang lebih 75 hari, kemudian ATRA + antrasiklin selama 2 siklus
• ATRA plus ATO untuk beberapa siklus

Terapi Pemeliharaan

Untuk beberapa pasien dengan APL, konsolidasi dapat diikuti dengan terapi pemeliharaan dengan ATRA setidaknya selama satu tahun. Kadang-kadang dosis rendah obat kemo 6-mercaptopurine (6-MP) dan metotreksat juga diberikan.

ATO untuk Situs Penyakit Lain — Penelitian Pendahuluan

Keberhasilan ATO dalam pengobatan APL telah mendorong minat ilmiah dalam peran potensial ATO dalam pengobatan keganasan lain.

Dalam banyak kasus, penelitian ini sangat awal, kadang-kadang terbatas pada "tabung reaksi dan penelitian hewan", namun, fakta bahwa ATO sedang dieksplorasi di berbagai lokasi dan pengaturan penyakit yang berbeda, dengan sendirinya, luar biasa.

Contoh dari arah penelitian yang berbeda berikut ini.

Metastasis Paru dari Kanker Usus Besar

Terapi sel-T adoptif adalah pengobatan yang digunakan untuk membantu sistem kekebalan melawan kanker dan penyakit lainnya. Sel T dikumpulkan dari pasien dan ditumbuhkan di laboratorium untuk memaksimalkan kemungkinan respons sistem kekebalan yang berhasil, dan kemudian dimasukkan kembali ke tubuh pasien untuk melawan kanker.

Dalam penelitian pada hewan oleh Wang dan rekannya yang diterbitkan diOncotarget, ATO yang dikombinasikan dengan sel T sitotoksik memiliki efek sinergis dan waktu kelangsungan hidup yang lama pada model metastasis paru dari kanker usus besar. Wang dan para peneliti mencatat bahwa keberhasilan dengan terapi sel T adopsi sering dikaitkan dengan pengurangan sel T regulatoris dan bahwa ATO mungkin memiliki efek positif dengan menipiskan sel-sel ini.

Metastasis Paru-Paru dari Kanker Hati

Mengingat keberhasilan ATO di APL, para peneliti bertanya-tanya apakah ATO mungkin memiliki efek serupa pada kanker hati. Infus ATO telah terbukti menghambat pertumbuhan tumor pada kanker hati, menurut laporan Lu dan rekannya.

Selain itu, ATO dilaporkan menjadi obat yang efektif dalam pengobatan metastasis paru-paru dari kanker hati dengan nyeri kanker terkait.Lu dan rekan mencatat bahwa penelitian telah menunjukkan bahwa ATO dapat menghambat invasi dan metastasis sel kanker hati dengan menghambat protein yang disebut RhoC dan RhoC dan "molekul sepupunya", ezrin, mungkin terlibat dalam fungsi anti tumor ATO. .

Oleh karena itu, mereka bertujuan untuk mempelajari mekanisme penghambatan sel kanker hati metastatik oleh ATO. Mereka menggunakan pola ekspresi ezrin sebelum dan sesudah pengobatan ATO sebagai jendela observasi mereka, dan mereka menemukan bahwa pengobatan ATO dapat secara signifikan menurunkan regulasi ekspresi ezrin pada kanker hati.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme, atau GBM, adalah tumor otak agresif yang tumbuh cepat. Ini adalah jenis kanker yang merenggut nyawa Ted Kennedy dan yang didiagnosis Senator John McCain pada tahun 2017.

Arsenik trioksida telah dilaporkan menghambat tetapi tidak menurunkan pertumbuhan berbagai jenis tumor padat termasuk GBM pada dosis yang aman secara klinis (1-2 μM). Yoshimura dan rekannya mencatat bahwa konsentrasi rendah (2 μM) arsen trioksida dapat menyebabkan diferensiasi sel GBM dan juga dapat meningkatkan efek terapi antikanker lain bila digunakan dalam kombinasi dalam penelitian tikus mereka, dan harapannya adalah hal ini dapat mewakili peluang baru. untuk terapi GBM di masa mendatang.

Osteosarcoma

Osteosarcoma adalah kanker tulang yang umum, dan angka kesembuhannya tidak banyak berubah dalam 25 sampai 30 tahun terakhir.

Proses yang disebut autofagi mengacu pada lisosom sel Anda yang merendahkan dan menghilangkan agregat protein dan organel yang rusak — pada dasarnya, membuang sampah, untuk menjaga kebersihan sitoplasma sel.

Modulasi autofagi telah dianggap sebagai strategi terapi potensial untuk osteosarkoma, dan studi sebelumnya menunjukkan bahwa ATO menunjukkan aktivitas anti-karsinogenik yang signifikan.

Wu dan rekan baru-baru ini menunjukkan bahwa ATO meningkatkan aktivitas autofagi dalam sel osteosarkoma manusia eksperimental (garis sel MG-63). Menariknya, pemblokiran autophagy (menggunakan obat-obatan atau rekayasa genetika)menurunkematian sel yang diinduksi ATO, menunjukkan bahwa ATO memicu kematian sel autofagik dalam sel MG-63.

Wu dan rekannya menyimpulkan, “Secara bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa ATO menginduksi kematian sel osteosarcoma melalui induksi autofagi yang berlebihan, yang dimediasi melalui jalur ROS-TFEB. Penelitian ini memberikan mekanisme anti tumor baru dari pengobatan ATO pada osteosarkoma. "

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Selama tiga puluh tahun terakhir, APL telah berubah dari penyakit yang sangat fatal menjadi penyakit yang sangat dapat disembuhkan. Strategi pengobatan dengan ATRA, kemoterapi, dan, baru-baru ini, ATO, dianggap berperan dalam kemajuan ini.

Dengan kemajuan ini, masih ada “wilayah yang belum terselesaikan”. Keamanan dan kemanjuran ATO jangka panjang yang lebih panjang dapat dipertimbangkan di sini, meskipun data jangka panjang dengan ATO + ATRA yang dilaporkan sejauh ini menguntungkan. Area lain yang tidak stabil mungkin merupakan terapi pemeliharaan yang disukai di era ATRA / ATO.