Keluarga Cenderung Kanker: Sindrom Li-Fraumeni

Sindrom Li-Fraumeni, atau LFS, adalah kondisi genetik yang mempengaruhi individu terhadap berbagai jenis kanker yang berbeda. Orang dengan LFS sering mengembangkan kanker ini lebih awal dalam hidup daripada yang khas pada populasi umum. Mungkin juga ada risiko lebih besar untuk kanker kedua atau berikutnya di LFS.

Sindrom ini pertama kali dikenali di beberapa keluarga yang mengembangkan berbagai jenis kanker, terutama sarkoma, di awal kehidupan. Selain itu, anggota keluarga tampaknya lebih mungkin mengembangkan beberapa jenis kanker baru dan berbeda selama seumur hidup. Frederick Li dan Joseph Fraumeni Jr, adalah dokter yang pertama kali melaporkan temuan ini pada tahun 1969, dan begitulah LFS mendapatkan namanya.

Mengapa Risiko Kanker Lebih Tinggi?

Orang dengan sindrom Li-Fraumeni memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker karena mereka mewarisi apa yang disebut mutasi germline pada gen penting yang disebutTP53.

Mutasi germline adalah perubahan genetik yang terjadi pada germline orang tua individu yang terkena — yaitu, mutasi yang awalnya terjadi pada sel di ovarium atau testis yang menghasilkan sel telur dan sperma. Mutasi pada sel-sel ini adalah satu-satunya jenis mutasi yang dapat diturunkan langsung ke keturunannya pada saat pembuahan ketika sel telur dan sperma bertemu untuk membentuk zigot. Jadi, mutasi germline akan mempengaruhi setiap sel dalam tubuh keturunan baru; sebaliknya, mutasi somatik berkembang di suatu tempat pada individu di beberapa titiksetelahkonsepsi, atau banyak, kemudian, dan mereka mempengaruhi sejumlah variabel sel dalam tubuh.

Mutasi germline kunci dalam keluarga dengan LFS adalah yang mempengaruhi fungsiTP53gen. Dalam dunia penelitian kanker,TP53 gen sangat penting sehingga disebut "penjaga genom".

TP53 adalah gen penekan tumor — yaitu, gen yang melindungi sel dari satu langkah menuju kanker. Saat gen ini bermutasi sedemikian rupa sehingga tidak berfungsi sebagaimana mestinya, atau agar fungsinya sangat berkurang, sel dapat berkembang menjadi kanker, sering kali dalam kombinasi dengan perubahan genetik lainnya. MengujiTP53 mutasi germline pertama kali dikembangkan pada tahun 1990, ketika hubungan antara p53 dan LFS dikonfirmasi. Sejak itu, hampir 250 mutasi di seluruhTP53 gen telah terdeteksi.

Mutasi pada gen lain, hCHK2, juga telah dikaitkan dengan LFS; Namun, signifikansinya tidak jelas. Gen hCHK2 adalah gen penekan tumor yang diaktifkan sebagai respons terhadap kerusakan DNA. Hanya sejumlah kecil keluarga yang membawa mutasi ini, dan mereka yang terkena memiliki kisaran keganasan yang serupa dengan mereka yang memiliki mutasi TP53.

Seberapa Tinggi Risikonya?

Diperkirakan bahwa, secara keseluruhan, seseorang dengan LFS memiliki kemungkinan 50% terkena kanker pada usia 40 tahun dan 90% kemungkinannya pada usia 60 tahun. Jika Anda mengidap LFS, risiko individu Anda sebagian bergantung pada apakah Anda laki-laki atau perempuan, dengan perempuan umumnya memiliki risiko lebih tinggi daripada laki-laki.

Jika Anda melihat risiko kanker seumur hidup pada pria dan wanita dengan LFS pada usia 50, risiko terkena kanker terurai sebagai berikut: 93% untuk wanita dan 68% untuk pria. Jika mereka benar-benar mengembangkan kanker, wanita juga cenderung mengembangkan kanker tersebut pada usia yang lebih dini: rata-rata 29 tahun, dibandingkan dengan usia 40 tahun pada pria.

Risiko yang lebih tinggi pada wanita terutama disebabkan oleh kanker payudara yang menyerang sejak dini, menurut penelitian oleh Mai dan rekannya. Peneliti ini juga menemukan bahwa, di antara wanita yang dites positifTP53mutasi, kanker payudara sejauh ini merupakan keganasan yang paling umum. Insiden kanker payudara kumulatif adalah sekitar 85% pada usia 60 tahun. Dalam studi yang sama, risiko kanker payudara meningkat secara signifikan selama seorang wanita berusia 20-an, mengkonfirmasikan bahwa skrining kanker payudara yang dimulai pada usia 20 tahun adalah praktik yang baik pada wanita dengan LFS.

Tingkat risiko ini untukTP53mutasi sebanding dengan yang terlihat pada wanita dengan mutasi germline pada BRCA1 dan BRCA2 — gen yang menjadi terkenal dengan media yang melaporkan tentang pengujian genetik mutasi BRCA1 / 2 dan mastektomi preventif (oleh selebriti seperti Angelina Jolie).

Apa yang terlibat dalam Core Cancer?

Kanker apa pun dapat berkembang pada individu mana saja kapan saja. Namun, orang dengan LFS diketahui memiliki diagnosis kanker dini dan risiko seumur hidup yang tinggi dari beberapa jenis kanker "inti", termasuk yang berikut ini:

• Osteosarcoma — jenis kanker paling umum yang dimulai di tulang
• Sarkoma jaringan lunak — sejenis kanker yang berkembang dari jaringan tertentu, seperti lemak, otot, saraf, jaringan fibrosa, pembuluh darah, atau jaringan kulit dalam
• Kanker payudara awitan dini
• Tumor otak
• Leukemia — kanker sel pembentuk darah
• Karsinoma kortikal adrenal — kanker korteks adrenal, yang merupakan lapisan luar dari kelenjar adrenal (kelenjar adrenal terletak di atas ginjal dan memainkan peran penting dalam berbagai fungsi hormonal)

Dalam studi tahun 1997 oleh Kleihues, sarkoma yang paling sering diidentifikasi pada LFS adalah osteosarkoma, sesuai dengan 12,6% kasus, diikuti oleh tumor otak (12%) dan sarkoma jaringan lunak (11,6%). Dari sarkoma jaringan lunak, rhabdomyosarcomas adalah yang paling sering diidentifikasi. Sarkoma lain yang lebih jarang dilaporkan termasuk fibrosarkoma (yang tidak lagi dianggap sebagai entitas yang sebenarnya), fibroksantoma atipikal, leiomiosarkoma, liposarkoma orbita, sarkoma sel spindel, dan sarkoma pleomorfik yang tidak berdiferensiasi. Neoplasma hematologi, atau kanker darah (seperti leukemia limfoblastik akut dan limfoma Hodgkin), dan karsinoma adrenokortikal terjadi pada frekuensi masing-masing 4,2% dan 3,6%.

Karena semakin banyak keluarga dengan mutasi genetik yang khas dari LFS telah diidentifikasi, semakin banyak kanker yang terlibat.

Spektrum kanker LFS telah berkembang mencakup melanoma, paru-paru, saluran pencernaan, tiroid, ovarium, dan kanker lainnya.

Berdasarkan penilaian tradisional, risiko terkena sarkoma jaringan lunak dan kanker otak tampaknya paling besar di masa kanak-kanak, sedangkan risiko osteosarkoma mungkin paling tinggi selama masa remaja, dan risiko kanker payudara wanita meningkat secara signifikan sekitar usia 20 tahun dan berlanjut hingga usia lebih tua. masa dewasa. Statistik ini dapat berubah, bagaimanapun, karena praktek pengujian gen-gen predisposisi kanker telah berkembang.

Bagaimana Sindrom Li-Fraumeni Didefinisikan?

Ada kriteria dan definisi berbeda untuk sindrom ini. Beberapa lebih inklusif dari yang lain. LFS klasik adalah definisi yang paling ketat, karena memerlukan diagnosis sarkoma sebelum usia 45 tahun, sedangkan definisi berikutnya, seperti kriteria Chompret, mencoba melipatgandakan pengetahuan ilmiah yang berkembang tentang jenis tumor dan usia saat diagnosis.

Kriteria LFS klasik:

• Anda didiagnosis menderita sarkoma (jenis kanker yang meliputi sel-sel otot / rangka / sendi / lemak) sebelum usia 45 tahun dan
• Memiliki kerabat tingkat pertama (orang tua, saudara kandung atau anak) dengan kanker apa pun yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan
• Memiliki kerabat tingkat pertama atau kedua (termasuk bibi, paman, dan banyak lagi) dengan kanker apa pun yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun atau sarkoma yang didiagnosis pada usia berapa pun.

Kriteria Li-Fraumeni-like (LFL):

• Kriteria LFL memberikan jaring yang lebih luas untuk memasukkan jenis kanker lainnya dan menyertakan beberapa kerabat yang didiagnosis setelah usia 45 tahun, dan ada dua definisi berbeda yang digunakan:
• Definisi Birch: Anda didiagnosis menderita kanker atau sarkoma masa kanak-kanak, tumor otak, atau karsinoma adrenokortikal yang didiagnosis sebelum usia 45 tahun dan memiliki kerabat tingkat pertama atau kedua dengan kanker Li-Fraumeni yang khas (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, atau leukemia) pada usia berapa pun dan memiliki kerabat tingkat pertama atau kedua dengan kanker apa pun sebelum usia 60 tahun.
• Definisi belut: Anda memiliki dua kerabat tingkat satu atau dua dengan keganasan terkait Li-Fraumeni (sarkoma, kanker payudara, tumor otak, leukemia, tumor adrenokortikal, melanoma, kanker prostat, kanker pankreas) pada usia berapa pun.

Kriteria Chompret:

• Anda memiliki tumor yang termasuk dalam spektrum tumor Li-Fraumeni (sarkoma jaringan lunak, osteosarkoma, kanker payudara premenopause, tumor otak, karsinoma adrenokortikal, leukemia, atau kanker paru-paru bronchoalveolar) sebelum usia 46 tahun dan memiliki setidaknya satu kanker pertama atau kedua -degree kerabat dengan tumor Li-Fraumeni (kecuali kanker payudara, jika Anda menderita kanker payudara) sebelum usia 56 tahun atau dengan beberapa tumor atau
• Anda memiliki banyak tumor (kecuali beberapa tumor payudara), dua di antaranya termasuk dalam spektrum tumor Li-Fraumeni dan yang pertama terjadi sebelum usia 46 tahun atau
• Anda didiagnosis dengan karsinoma adrenokortikal atau tumor pleksus koroid, terlepas dari riwayat keluarga.

Menurut tinjauan LFS oleh Schneider dan rekan, setidaknya 70% individu yang didiagnosis secara klinis (yaitu, menggunakan definisi seperti di atas) memiliki mutasi germline berbahaya yang dapat diidentifikasi diTP53gen penekan tumor.

Manajemen Kanker

Jika seseorang dengan LFS mengembangkan kanker, pengobatan kanker rutin dianjurkan, dengan pengecualian kanker payudara, di mana mastektomi, daripada lumpektomi, disarankan untuk mengurangi risiko kanker payudara kedua dan untuk menghindari terapi radiasi.

Mereka yang menderita LFS disarankan untuk menghindari terapi radiasi jika memungkinkan untuk membatasi risiko keganasan akibat radiasi sekunder. Namun, jika radiasi dianggap perlu secara medis untuk meningkatkan peluang bertahan hidup dari keganasan tertentu, radiasi dapat digunakan sesuai kebijaksanaan dokter dan pasien yang merawat.

Skrining dan Surveilans

Ada seruan yang berkembang bagi para ahli untuk membentuk konsensus tentang bagaimana keluarga dengan FLS harus disaring dan dirawat. Sayangnya, sementara ilmu pengetahuan berkembang pesat, belum ada konsensus seperti itu di semua bidang.

Frekuensi berbahayaTP53 mutasi pada populasi umum tidak diketahui, dan frekuensi sebenarnya dari FLS tidak diketahui. Perkiraan bervariasi antara 1 dalam 5.000 dan 1 dalam 20.000. Karena semakin banyak keluarga yang menjalaniTP53pengujian, prevalensi sebenarnya dari LFS dapat menjadi lebih jelas.

Mengatasi Risiko Kanker Payudara

Di Amerika Serikat, pedoman National Comprehensive Cancer Network (NCCN) merekomendasikan MRI payudara tahunan bagi mereka yang mengalami FLS antara usia 20-29 tahun dan MRI tahunan serta mamografi dari 30 hingga 75 tahun. Di Australia, pedoman nasional merekomendasikan bahwa mastektomi bilateral harus ditawarkan; jika tidak, MRI payudara tahunan direkomendasikan dari 20 hingga 50 tahun. Schon dan koleganya merekomendasikan bahwa pilihan untuk mastektomi bilateral yang mengurangi risiko atau skrining payudara harus dipertimbangkan pada wanita tanpa kanker dengan mutasi padaTP53 gen.

Rekomendasi NCCN

Berdasarkan temuan bahwa risiko kanker payudara meningkat secara signifikan setelah dekade kedua, rekomendasi telah memasukkan bahwa mastektomi bilateral harus dipertimbangkan mulai usia 20 tahun. Risiko kanker payudara tahunan memuncak pada sekitar usia 40-45 tahun dan kemudian menurun, seperti mastektomi bilateral kurang menguntungkan bagi wanita di atas 60 tahun.

• Kesadaran payudara, dimulai pada usia 18 tahun, dengan pemeriksaan payudara mandiri secara berkala dan konsisten.
• Pemeriksaan payudara klinis, setiap 6-12 bulan, dimulai pada usia 20 tahun
• Usia 20-29 tahun, pemeriksaan MRI payudara tahunan dengan kontras
• Usia 30-75 tahun, skrining MRI payudara tahunan dengan kontras dan mammogram dengan pertimbangan Tomosintesis
• Usia> 75 tahun, pengelolaan harus dipertimbangkan secara individual.
• Untuk wanita dengan aTP53mutasi yang dirawat untuk kanker payudara, dan yang belum menjalani mastektomi bilateral, skrining dengan MRI payudara tahunan dan mamogram harus dilanjutkan seperti dijelaskan di atas.
• Ketika opsi mastektomi pengurangan risiko dibahas, harus ada nasihat mengenai tingkat perlindungan, tingkat risiko kanker spesifik usia, pilihan rekonstruksi, dan risiko persaingan dari kanker lain. Aspek psikososial, sosial, dan kualitas hidup menjalani mastektomi pengurangan risiko harus dimasukkan dalam diskusi semacam itu.

Mengatasi Risiko Kanker Lainnya

Rekomendasi NCCN

• Pemeriksaan fisik yang komprehensif termasuk pemeriksaan neurologis dengan indeks kecurigaan tinggi untuk kanker langka dan keganasan kedua pada penderita kanker setiap 6-12 bulan.
• Kolonoskopi dan endoskopi atas setiap 2-5 tahun dimulai pada usia 25 tahun atau 5 tahun sebelum kanker usus besar paling awal diketahui dalam keluarga (mana saja yang lebih dulu).
• Pemeriksaan dermatologi tahunan mulai usia 18 tahun.
• MRI seluruh tubuh tahunan
• MRI otak tahunan dapat dilakukan sebagai bagian dari MRI seluruh tubuh atau sebagai pemeriksaan terpisah.

Bentuk Skrining dan Surveilans lainnya

Ada uji coba dari positron emission tomography (FDG-PET) / CT scan pada orang dewasa dengan LFS yang mendeteksi tumor pada tiga dari 15 orang. Pemindaian PET-CT ini, meskipun bagus untuk menemukan tumor tertentu, juga meningkatkan paparan radiasi setiap kali dilakukan, sehingga metode pemindaian ini dihentikan dan telah dialihkan ke MRI seluruh tubuh untuk orang dewasa denganTP53varian berbahaya.

Beberapa kelompok penelitian telah mulai menggunakan program skrining intensif yang mencakup MRI seluruh tubuh cepat, MRI otak, pemeriksaan ultrasonografi perut, dan tes laboratorium fungsi kortikal adrenal. Program surveilans semacam ini dapat meningkatkan kelangsungan hidup orang dengan LFS dengan mendeteksi tumor sebelum ada gejala apapun, tetapi lebih banyak penelitian diperlukan untuk menunjukkan bahwa rejimen semacam ini berhasil pada orang dewasa dan anak-anak dengan LFS.

Individu dengan LFS telah ditanyai tentang sikap mereka terhadap surveilans kanker, dan sebagian besar tampaknya percaya pada nilai surveilans untuk mendeteksi tumor pada tahap awal. Mereka juga melaporkan rasa kendali dan keamanan yang terkait dengan partisipasi dalam program pengawasan rutin.

Menguji Anak-anak untuk Mutasi TP53

Dimungkinkan untuk menguji anak-anak dan remaja untuk mengetahui mutasi ciri LFS, tetapi pertanyaan telah diajukan tentang potensi risiko, manfaat, dan batasan dari melakukannya, termasuk kurangnya strategi pengawasan atau pencegahan yang terbukti dan kekhawatiran tentang stigmatisasi dan diskriminasi.

Direkomendasikan untuk menguji individu yang berusia di bawah 18 tahunTP53 varian patogenik dilakukan dalam program yang menyediakan informasi dan konseling pra-tes dan pasca-tes.