Terapi agnostik tumor mengacu pada perawatan kanker yang bekerja pada semua jenis kanker. Dengan kata lain, alih-alih hanya bekerja untuk satu jenis kanker, seperti kanker payudara, pengobatan ini mungkin berhasil untuk sejumlah kanker yang berbeda, misalnya, melanoma, kanker payudara, dan sarkoma. Selain itu, mereka mungkin bekerja untuk orang dewasa dan anak-anak.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Alih-alih pengobatan berdasarkan asal tumor, terapi ini mengobati kanker yang berasal dari mana saja berdasarkan karakteristik molekuler tertentu yang mendorong pertumbuhan tumor. Meskipun muncul di jaringan yang berbeda, tidak jarang jenis kanker yang sangat berbeda menggunakan jalur yang sama untuk tumbuh
Pemahaman yang meningkat tentang biologi kanker, kemampuan melakukan pengujian genom untuk menentukan apa yang mendorong pertumbuhan kanker tertentu, dan ketersediaan obat yang menargetkan jalur ini telah memberi para peneliti kemampuan untuk mengobati berbagai jenis kanker pada tingkat molekuler. .
Saat ini hanya ada beberapa obat yang disetujui secara khusus untuk pengobatan agnostik tumor tetapi obat ini diharapkan berkembang pesat dalam waktu dekat. Kami akan melihat definisi dan pentingnya perawatan agnostik tumor, contoh-contoh yang saat ini digunakan, dan manfaat serta batasan dari pendekatan perawatan ini.
Definisi Terapi Agnostik Tumor
Terapi agnostik tumor mengacu pada penggunaan obat-obatan untuk mengobati kanker berdasarkan susunan molekuler tumor daripada situs asal kanker.
Pentingnya
Pengobatan kanker telah berkembang sedemikian rupa sehingga dengan jenis kanker tertentu (misalnya kanker paru-paru) pengobatan sudah sering dipilih berdasarkan karakteristik molekuler tumor.
Misalnya, dengan kanker paru-paru non-sel kecil, daripada memilih perawatan berdasarkan apa yang terlihat di bawah mikroskop, pengujian genomik (seperti urutan generasi berikutnya) memungkinkan dokter untuk menentukan apakah kanker memiliki mutasi gen tertentu (atau perubahan lain). ) yang sekarang tersedia terapi bertarget.
Sementara obat kemoterapi tertentu dapat diberikan untuk lebih dari satu jenis kanker, prinsip di balik pengobatan berbeda. Kemoterapi pada dasarnya menangani sel apa pun yang membelah dengan cepat.
Sebaliknya, terapi yang ditargetkan (dan dengan cara yang berbeda, obat imunoterapi) menargetkan jalur pertumbuhan yang sangat spesifik. Dua kanker dengan tipe dan stadium yang sama dan yang merespon serupa terhadap kemoterapi, dapat merespon sangat berbeda terhadap pengobatan dengan obat yang ditargetkan.
Jika tumor memiliki mutasi, seperti mutasi EGFR, penggunaan obat yang menargetkan mutasi (seperti penghambat EGFR) sangat mungkin untuk mengontrol pertumbuhan kanker. Sebaliknya, jika tumor yang tidak mengalami mutasi ini kemungkinan besar tidak akan merespon sama sekali terhadap inhibitor EGFR.
Perawatan yang menargetkan perubahan genom spesifik ini (yang kadang-kadang disebut sebagai "tanda molekuler" tumor) telah sangat mengubah pengobatan banyak kanker, serta fokus pada pengembangan obat.
Biologi dan Terminologi
Untuk membahas pengobatan agnostik tumor, ada baiknya membicarakan beberapa biologi yang membingungkan. Untungnya, orang-orang menjadi lebih berdaya dan belajar tentang kanker mereka, tetapi itu tidak berbeda dengan belajar bahasa asing yang menantang.
Agar kanker terus tumbuh, sel harus cukup berbeda dari sel normal sehingga mereka tidak mendengarkan sinyal normal tubuh untuk berhenti tumbuh atau menghilangkan diri. Ada jalur kompleks yang terlibat dalam pertumbuhan sel, dan kelainan pada sejumlah titik ini dapat menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkendali.
Mutasi gen (dan perubahan lain) adalah dasar dari kanker, dan serangkaian mutasi inilah yang menyebabkan sel menjadi sel kanker. Gen adalah cetak biru untuk protein, dan protein, pada gilirannya, adalah agen yang menstimulasi atau menghambat berbagai titik di jalur ini.
Sekarang ada sejumlah obat (dan lebih banyak lagi dalam pengembangan dan uji klinis) yang menghambat beberapa protein ini, dan karenanya, menghentikan sinyal yang mengarah pada pertumbuhan kanker yang berkelanjutan. Beberapa istilah terdengar sangat membingungkan tetapi cukup jelas saat didefinisikan.
Istilah mutasi pengemudi mengacu pada mutasi pada gen yang mengkode protein yang mengontrol pertumbuhan kanker. Kanker yang mengalami mutasi ini (atau perubahan lain) "bergantung" pada protein abnormal yang diproduksi untuk terus tumbuh. Ahli onkologi sering menggunakan istilah kecanduan onkogen untuk menggambarkan perilaku ini.
Mutasi tertentu kemudian akan disebut tanda molekuler kanker.
Kriteria Perawatan Tumor Agnostik
Agar pengobatan menjadi efektif di semua jenis kanker, ada beberapa kriteria yang harus dipenuhi.
- Mutasi tertentu (atau perubahan lain) harus ditemukan. Dengan kata lain, pengujian harus tersedia untuk mendeteksi perubahan dan dilakukan cukup sering.
- Tumor yang memiliki mutasi tertentu harus merespons pengobatan yang menargetkan pengobatan.
- Mutasi harus ditemukan pada berbagai jenis kanker.
Kegunaan dan Contoh
Saat ini ada beberapa obat yang telah disetujui untuk penggunaan agnostik tumor dan lainnya yang digunakan di luar label dengan cara ini. Kami akan melihat beberapa obat ini.
Keytruda
Keytruda (pembrolizumab) adalah obat pertama yang disetujui untuk pengobatan agnostik tumor pada tahun 2017. Ketruda adalah antibodi monoklonal PD-a yang diklasifikasikan sebagai checkpoint inhitibor (sejenis obat imunoterapi). Obat ini pada dasarnya bekerja dengan "melepas rem". respons sistem kekebalan tubuh sendiri terhadap kanker.
Keytruda disetujui untuk tumor padat pada orang dewasa atau anak-anak yang ditemukan memiliki ketidakstabilan mikrosatelit tinggi (MSI-H) atau kekurangan perbaikan ketidakcocokan (dMMR). Baik MSI-H atau dMMR dapat ditemukan dengan tes yang dilakukan pada tumor (PCR atau imunohistokimia).
Pada tahun 2020, Keytruda menerima persetujuan agnostik tumor kedua untuk orang dengan tumor padat yang memiliki beban mutasi tinggi. Beban mutasi adalah ukuran jumlah mutasi yang ada pada tumor kanker, dan dikaitkan (tetapi tidak selalu) dengan respons positif terhadap obat imunoterapi.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrektinib) adalah pengobatan kedua yang mendapat persetujuan untuk pengobatan agnostik tumor pada tahun 2018. Obat ini disetujui untuk orang dewasa atau anak-anak dengan tumor dengan protein fusi NTRK. Fusi gen neurotropik reseptor kinase (NTRK) hanya ditemukan di sekitar 1% dari banyak tumor padat, seperti kanker paru-paru, tetapi mungkin ada hingga 60% dari beberapa jenis sarkoma.
Beberapa jenis kanker yang responsnya telah ditunjukkan termasuk kanker paru-paru, melanoma, tumor GIST, kanker usus besar, sarkoma jaringan lunak, tumor kelenjar ludah, fibrosarkoma infantil, kanker payudara, dan kanker pankreas.
Pada orang dewasa dengan tumor yang menyimpan fusi gen NTRK, tingkat respons terhadap Vitrakvi adalah 75% hingga 80%. Dalam uji coba terpisah pada anak-anak, tingkat respons keseluruhan adalah 90%.
Tanggapan ini terlihat bahkan ketika orang telah menerima perawatan sebelumnya. Apa yang dilakukannya adalah memastikan betapa bergantung pada jalur ini tumor-tumor ini untuk pertumbuhan. Tidak hanya respon yang tinggi, tetapi menggunakan Vitrakvi mampu, memenangkan beberapa kasus, memungkinkan ahli bedah untuk melakukan operasi yang tidak terlalu menodai pada anak-anak.
Rozlytrek
Pada 2019, FDA menyetujui penggunaan Rozlytrek (entrectinib) untuk orang-orang dengan tumor yang menyimpan fusi gen NTRK serta untuk kanker paru-paru non-sel kecil dengan perubahan ROS1.
Obat itu disetujui untuk orang dewasa atau anak-anak yang menderita kanker metastasis atau yang pembedahannya dapat menyebabkan kerusakan yang signifikan. Selama evaluasi, respon keseluruhan yang jarang adalah 78%.
Kanker yang paling umum dalam penelitian ini adalah sarkoma, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker payudara, kanker kolorektal, kanker tiroid, dan kanker sekretori analog payudara.
Mutasi BRAF
Sementara terapi agnostik tumor tertentu belum disetujui, para peneliti telah menemukan bahwa orang dengan jenis kanker berbeda yang menyimpan mutasi BRAF sering merespons pengobatan dengan penghambat BRAF (biasanya dikombinasikan dengan penghambat MEK).
Mutasi BRAF awalnya dicatat (dan diobati) pada orang dengan melanoma metastatik, tetapi sekarang telah ditunjukkan pada kanker paru-paru non-sel kecil (sekitar 3%), kanker usus besar, leukemia sel rambut, kanker tiroid, kanker ovarium serosa, dan lain-lain.
Contoh Lain
Karena pengujian generasi berikutnya lebih sering dilakukan, para peneliti mulai melihat perubahan gen yang dianggap diisolasi ke satu jenis kanker di jenis lain.
Misalnya, perubahan yang terlihat pada kanker payudara positif HER2 ada pada beberapa orang dengan kanker paru-paru.Contoh lain termasuk penggunaan obat Lynparza (olaparib) tidak hanya untuk kanker payudara, tetapi kanker ovarium, kanker prostat, dan kanker pankreas yang menyimpan mutasi BRCA.
Pengujian dan Uji Coba
Ada sejumlah obat yang sedang dikembangkan dan juga dalam uji klinis saat ini. Jenis uji klinis yang terkadang mengevaluasi obat di berbagai kelas kanker termasuk uji coba keranjang dan uji coba payung. Evaluasi difasilitasi oleh protokol pencocokan presisi yang disebut NCI-MATCH.
Manfaat dan Batasan
Ada manfaat yang jelas saat menggunakan satu pengobatan untuk beberapa jenis kanker, tetapi ada juga batasannya.
Manfaat
Sudah jelas bahwa obat agnostik tumor memiliki manfaat dalam hal penelitian dan pengembangan obat. Pengembangan obat sangat mahal. Di mana pendekatan ini benar-benar menonjol, bagaimanapun, adalah dalam pengobatan kanker langka.
Dengan kanker yang hanya menyerang sebagian kecil populasi (misalnya, fibrosarkoma infantil), tidak serta merta "membayar" perusahaan untuk mempelajari dan mengembangkan pengobatan. Ini bukan untuk mengatakan itu tidak penting, tetapi perusahaan cenderung menginvestasikan uang dengan cara yang mereka akan lihat kembali.
Namun, dengan perawatan agnostik tumor, perusahaan obat dapat menerima penggantian bila ada sejumlah orang dengan kanker yang lebih umum yang mendapat manfaat dari pengobatan. Contohnya adalah Vitrakvi.
Manfaat kuat lainnya adalah penelitian ini memajukan ilmu pengetahuan seputar kanker. Tetapi mempelajari jalur molekuler pertumbuhan dengan harapan menemukan pengobatan, jalur baru sedang ditemukan dengan harapan untuk perawatan lebih lanjut.
Batasan / Risiko
Meskipun terapi agnostik tumor mungkin terdengar seperti tujuan pengobatan di masa depan, ada sejumlah batasan dalam penggunaannya.
Tidak Semua Kanker Merespons Hal yang Sama
Meskipun dua jenis kanker yang berbeda memiliki mutasi yang sama yang mendorong pertumbuhan kanker, respons terhadap obat yang menargetkan mutasi itu mungkin sangat berbeda.
Contohnya dengan mutasi BRAF V600E. Melanoma atau sel leukemia sel berbulu yang menyimpan mutasi cenderung sangat responsif terhadap obat yang menghambat BRAF. Sebaliknya, kanker usus besar yang memiliki mutasi yang sama cenderung tidak merespons inhibitor BRAF.
Dua jenis kanker yang memiliki mutasi pendorong yang sama mungkin memerlukan perawatan yang sangat berbeda untuk mengontrol pertumbuhannya.
Batasan lain adalah bahwa pengujian genom belum menjadi rutinitas untuk semua orang bahkan dengan kanker di mana hal ini sangat dianjurkan (misalnya, dengan kanker paru-paru non-sel kecil). Dengan beberapa jenis kanker, terutama yang jarang terlihat, mungkin hanya ada sedikit data mengenai karakteristik molekuler umum yang ada.
Paling sering, penggunaan obat-obatan yang lebih baru, terutama perawatan agnostik tumor hanya tersedia melalui uji klinis. Partisipasi uji klinis tidak hanya terlalu rendah di Amerika Serikat, tetapi juga terdapat perbedaan signifikan dalam partisipasi yang membuat evaluasi perawatan berdasarkan usia, ras, jenis kelamin, dan lebih menantang.
Pengembangan juga membutuhkan waktu. Menurut sebuah penelitian, waktu rata-rata dari penemuan obat hingga pengujian dan persetujuan di Amerika Serikat adalah 15 tahun. Dan bahkan ketika perawatan ini mencapai tingkat lanjutan dalam uji klinis, mereka mungkin masih hanya membantu sebagian kecil orang.
Akhirnya, sebagian besar pengobatan baru untuk kanker sekarang dihargai dalam kisaran yang tidak berkelanjutan.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Mengobati kanker berdasarkan karakteristik molekuler bukanlah hal baru, tetapi menggunakan perawatan ini pada banyak jenis kanker hampir dapat dianggap sebagai pengobatan yang tepat untuk steroid.
Sementara asal mula kanker (histologi) akan tetap penting, pengobatan yang mulai berfokus pada karakteristik molekuler (genomik dan kelainan imunologi, dll.) Menjanjikan kemajuan bidang onkologi dengan cara yang mungkin mengejutkan kita sama seperti kemajuan terbaru dalam terapi bertarget dan imunoterapi.
Pada saat yang sama, sangat menarik untuk berpikir bahwa terapi agnostik tumor dapat mengarah pada pengobatan kanker langka (terutama pada anak-anak) yang sebelumnya tidak mungkin dilakukan.
