Mutasi Gen Herediter dan Acquired: Perbedaan Kanker

Perbedaan antara mutasi gen herediter (germline) dan didapat (somatik) pada kanker dapat menyebabkan banyak kebingungan. Ini terutama benar jika Anda mendengar tentang pengujian genetik untuk kecenderungan genetik terhadap kanker pada saat yang sama Anda mendengar tentang pengujian genetik untuk mutasi yang mungkin dapat diobati pada kanker yang sudah ada.

Mutasi somatik adalah mutasi yang didapat dalam proses pembentukan kanker, dan tidak ada saat lahir. Mereka tidak dapat diturunkan kepada anak-anak dan hanya ada di dalam sel yang terkena kanker. Terapi bertarget sekarang tersedia untuk banyak mutasi gen yang ditemukan pada tumor yang seringkali dapat mengontrol pertumbuhan kanker (setidaknya untuk jangka waktu tertentu).

Sebaliknya, mutasi germline diturunkan dari ibu atau ayah dan meningkatkan kemungkinan seseorang terkena kanker. Konon, ada tumpang tindih antara keduanya yang menambah kebingungan lebih lanjut. Kami akan melihat secara tepat apa itu mutasi gen, karakteristik mutasi herediter dan mutasi yang didapat, dan memberikan contoh yang mungkin Anda kenal.

Mutasi Gen dan Kanker

Mutasi gen penting dalam perkembangan kanker sebagaimana adanyaakumulasimutasi (kerusakan DNA) yang menghasilkan pembentukan kanker. Gen adalah segmen DNA, dan segmen ini, pada gilirannya, adalah cetak biru produksi protein.

Tidak semua mutasi gen meningkatkan risiko terkena kanker, melainkan mutasi pada gen yang bertanggung jawab atas pertumbuhan sel (mutasi pendorong) yang dapat menyebabkan perkembangan penyakit. Beberapa mutasi berbahaya, beberapa tidak menyebabkan perubahan apa pun, dan beberapa sebenarnya menguntungkan.

Gen dapat dirusak dengan berbagai cara. Basa yang menyusun tulang punggung DNA (adenin, guanin, sitosin, dan timin) adalah kode yang ditafsirkan. Masing-masing tiga basa dikaitkan dengan asam amino tertentu. Protein, pada gilirannya, dibentuk oleh rantai asam amino.

Secara sederhana, mutasi mungkin melibatkan substitusi, penghapusan, penambahan, atau penataan ulang pasangan basa. Dalam beberapa kasus, bagian dari dua kromosom dapat dipertukarkan (translokasi).

Jenis Mutasi Gen dan Kanker

Ada dua jenis gen utama yang terlibat dalam perkembangan kanker:

Onkogen: Protoonkogen adalah gen yang biasanya ada di dalam tubuh yang mengkode pertumbuhan sel, dengan sebagian besar gen ini "aktif" terutama selama perkembangan. Ketika bermutasi, protoonkogen diubah menjadi onkogen, gen yang mengkode protein yang mendorong pertumbuhan sel di kemudian hari ketika mereka biasanya tidak aktif. Contoh onkogen adalah gen HER2 yang hadir dalam jumlah yang sangat meningkat di sekitar 25% tumor kanker payudara serta beberapa tumor kanker paru-paru.

Gen penekan tumor: Kode gen penekan tumor untuk protein yang pada dasarnya memiliki efek anti-kanker. Ketika gen rusak (lihat di bawah), protein ini dapat memperbaiki kerusakan atau menyebabkan kematian sel yang rusak (sehingga tidak dapat terus tumbuh dan menjadi tumor ganas). Tidak semua orang yang terpapar karsinogen akan mengembangkan kanker, dan keberadaan gen penekan tumor adalah bagian dari alasan mengapa hal ini terjadi. Contoh gen penekan tumor termasuk gen BRCA dan gen p53.

Biasanya (tetapi tidak selalu) kombinasi mutasi pada onkogen dan gen penekan tumor yang mengarah pada perkembangan kanker.

Bagaimana Mutasi Gen Terjadi

Gen dan kromosom dapat rusak dengan berbagai cara. Mereka mungkin rusak secara langsung, seperti radiasi, atau tidak langsung. Zat yang dapat menyebabkan mutasi ini disebut sebagai karsinogen.

Meskipun karsinogen dapat menyebabkan mutasi yang memulai proses pembentukan kanker (induksi), zat lain yang tidak karsinogenik sendiri dapat menyebabkan perkembangan (promotor). Contohnya adalah peran nikotin dalam kanker. Nikotin sendiri tampaknya tidak memicu kanker, tetapi dapat meningkatkan perkembangan kanker setelah terpapar karsinogen lain.

Mutasi juga umumnya terjadi karena pertumbuhan normal dan metabolisme tubuh. Setiap kali sel membelah ada kemungkinan kesalahan akan terjadi.

Epigenetik

Ada juga perubahan non-struktural yang tampaknya penting dalam kanker. Bidang epigenetik melihat perubahan ekspresi gen yang tidak terkait dengan perubahan struktural (seperti metilasi DNA, modifikasi histon, dan interferensi RNA). Dalam hal ini, "huruf" yang menyusun kode yang diinterpretasikan tidak berubah, tetapi gen tersebut pada dasarnya mungkin dihidupkan atau dimatikan. Hal yang menggembirakan yang muncul dari penelitian ini adalah bahwa perubahan epigenetik (berbeda dengan perubahan struktural) pada DNA terkadang dapat reversibel.

Seiring kemajuan ilmu genomik kanker, kemungkinan besar kita akan belajar lebih banyak tentang karsinogen tertentu yang menyebabkan kanker. Dalam beberapa kasus, "tanda genetik" tumor telah ditemukan untuk mencurigai faktor risiko tertentu. Misalnya, mutasi tertentu lebih sering terjadi pada orang yang merokok yang mengembangkan kanker paru-paru, sementara mutasi lain sering terlihat pada perokok yang tidak pernah mengidap penyakit tersebut.

Mutasi Gen Somatik (Diperoleh) pada Kanker

Mutasi gen somatik adalah yang didapat setelah lahir (atau setidaknya setelah pembuahan karena beberapa dapat terjadi selama perkembangan janin di dalam rahim). Mereka hanya ada di sel yang menjadi tumor ganas dan tidak di semua jaringan tubuh. Mutasi somatik yang terjadi pada awal perkembangan dapat mempengaruhi lebih banyak sel (mosaik).

Mutasi somatik sering disebut sebagai mutasi pendorong karena mereka mendorong pertumbuhan kanker. Dalam beberapa tahun terakhir, sejumlah obat telah dikembangkan yang menargetkan mutasi ini untuk mengontrol pertumbuhan kanker. Ketika mutasi somatik terdeteksi dan terapi yang ditargetkan telah dikembangkan, itu disebut sebagaidapat ditindaklanjutimutasi. Bidang kedokteran yang dikenal sebagai pengobatan presisi adalah hasil dari pengobatan seperti ini yang dirancang untuk mutasi gen spesifik dalam sel kanker.

Anda mungkin mendengar istilah "perubahan genomik" ketika berbicara tentang terapi ini karena tidak semua perubahan adalah mutasi. Misalnya, beberapa perubahan genetik terdiri dari penataan ulang dan banyak lagi.

Beberapa contoh perubahan genom pada kanker meliputi:

• Mutasi EGFR, penataan ulang ALK, penataan ulang ROS1, MET, dan RET pada kanker paru
• Mutasi BRAF pada melanoma (juga ditemukan pada beberapa kanker paru-paru)
• Terapi bertarget HER2 untuk kanker payudara
• Penghambat mTOR untuk kanker ginjal

Mutasi Gen Germline (Herediter) pada Kanker

Mutasi germline adalah mutasi yang diturunkan dari ibu atau ayah dan hadir pada saat pembuahan. Istilah "germline" disebabkan oleh mutasi yang ada dalam telur dan sperma yang disebut "sel germinal". Mutasi ini ada di semua sel tubuh dan tetap ada sepanjang hidup.

Kadang-kadang mutasi terjadi pada saat pembuahan (mutasi sporadis) sedemikian rupa sehingga tidak diwariskan dari ibu atau ayah tetapi dapat diturunkan kepada keturunannya.

Mutasi germline mungkin dominan autosom (jika orang tua memiliki mutasi, ada kemungkinan 50-50 seorang anak akan mewarisi mutasi) atau resesif autosom (rata-rata, satu dari empat anak akan mewarisi mutasi).

Mutasi germline juga bervariasi dalam "penetrasi" mereka. Penetrasi gen mengacu pada proporsi orang yang membawa varian gen tertentu yang akan mengekspresikan "sifat" tersebut. Tidak semua orang yang membawa mutasi BRCA atau salah satu mutasi gen lain yang meningkatkan risiko kanker payudara mengembangkan kanker payudara karena "penetrasi yang tidak sempurna".

Selain perbedaan penetrasi dengan mutasi gen tertentu, terdapat juga perbedaan penetrasi antar mutasi gen yang meningkatkan risiko terjadinya kanker. Pada beberapa mutasi, risiko kanker mungkin 80%, sedangkan pada yang lain, risikonya mungkin hanya meningkat sedikit.

Penetrasi tinggi dan rendah lebih mudah dipahami jika Anda memikirkan fungsi sebuah gen. Gen biasanya mengkode protein tertentu. Protein yang dihasilkan dari "resep" yang abnormal mungkin hanya sedikit kurang efektif dalam melakukan tugasnya, atau mungkin sama sekali tidak dapat melakukan tugasnya.

Jenis mutasi gen tertentu seperti mutasi BRCA2 dapat meningkatkan risiko sejumlah kanker yang berbeda (sebenarnya ada banyak cara di mana gen BRCA2 dapat bermutasi).

Ketika kanker berkembang karena mutasi germline, mereka dianggap kanker keturunan, dan mutasi germline dianggap bertanggung jawab atas 5% hingga 20% kanker.

Istilah "kanker keluarga" dapat digunakan ketika seseorang memiliki mutasi genetik yang diketahui meningkatkan risiko, atau ketika mutasi atau perubahan lain dicurigai berdasarkan pengelompokan kanker dalam keluarga, tetapi pengujian saat ini tidak dapat mengidentifikasi mutasi. Ilmu seputar genetika kanker berkembang pesat, tetapi dalam banyak hal masih dalam tahap awal. Kemungkinan pemahaman kita tentang kanker keturunan / familial akan meningkat secara signifikan dalam waktu dekat.

Studi asosiasi genom (GWAS) juga dapat mengungkap. Dalam beberapa kasus, mungkin kombinasi gen, termasuk gen yang terdapat dalam sebagian besar populasi, memberikan peningkatan risiko. GWAS melihat seluruh genom orang yang memiliki suatu sifat (seperti kanker) dan membandingkannya dengan orang yang tidak memiliki sifat tersebut (seperti kanker) untuk mencari perbedaan dalam DNA (polimorfisme nukleotida tunggal). Studi ini telah menemukan bahwa suatu kondisi yang sebelumnya dianggap sebagian besar lingkungan (degenerasi makula onset usia) sebenarnya memiliki komponen genetik yang sangat kuat.

Tumpang tindih dan Kebingungan

Mungkin ada tumpang tindih antara mutasi herediter dan mutasi yang didapat, dan ini dapat menyebabkan kebingungan yang cukup besar.

Mutasi Spesifik Mungkin Somatik atau Germline

Beberapa mutasi gen dapat diturunkan atau didapat. Misalnya, sebagian besar mutasi gen p53 bersifat somatik, atau berkembang selama masa dewasa. Jauh lebih jarang, mutasi p53 dapat diturunkan, dan menimbulkan sindrom yang dikenal sebagai sindrom Li-Fraumeni.

Tidak Semua Mutasi yang Dapat Ditargetkan adalah Somatik (Diperoleh)

Mutasi EGFR dengan kanker paru-paru biasanya merupakan mutasi somatik yang diperoleh dalam proses perkembangan kanker. Beberapa orang yang diobati dengan inhibitor EGFR mengembangkan mutasi resistansi yang dikenal sebagai T 790M. Mutasi "sekunder" ini memungkinkan sel kanker melewati jalur yang tersumbat dan tumbuh kembali.

Namun, ketika mutasi T 790M ditemukan pada orang yang belum diobati dengan penghambat EGFR, bagaimanapun, mutasi tersebut dapat mewakili mutasi germline, dan orang yang memiliki mutasi germline T 790M dan tidak pernah merokok lebih mungkin untuk mengembangkan kanker paru-paru daripada mereka yang tidak memiliki mutasi yang telah merokok.

Pengaruh Mutasi Germline pada Pengobatan

Bahkan ketika mutasi somatik hadir dalam tumor, keberadaan mutasi germline dapat mempengaruhi pengobatan. Misalnya, beberapa pengobatan (PARP inhibitor) mungkin memiliki manfaat yang relatif sedikit di antara orang dengan kanker metastasis secara umum, tetapi mungkin efektif pada mereka yang mengalami mutasi BRCA.

Interaksi Mutasi Gen Herediter dan Somatik

Menambah kebingungan lebih lanjut, diperkirakan bahwa mutasi gen herediter dan somatik dapat berinteraksi dalam perkembangan kanker (karsinogenesis) serta perkembangannya.

Pengujian Genetik vs. Pengujian Genomik Dengan Kanker Payudara

Pengujian genetik dalam pengaturan kanker payudara sangat membingungkan, dan sekarang kadang-kadang disebut sebagai pengujian genetik (saat mencari mutasi herediter) atau pengujian genomik (saat mencari mutasi yang didapat, seperti menentukan apakah mutasi tertentu hadir dalam tumor payudara yang meningkatkan risiko kekambuhan, dan oleh karena itu menyarankan agar kemoterapi harus diberikan).

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Mempelajari perbedaan antara mutasi gen herediter dan didapat memang membingungkan, tetapi sangat penting. Jika Anda memiliki orang yang dicintai yang diberi tahu bahwa mereka memiliki mutasi gen pada tumor, Anda mungkin takut bahwa Anda juga berisiko. Sangat membantu untuk mengetahui bahwa sebagian besar mutasi ini tidak turun-temurun dan oleh karena itu tidak meningkatkan risiko Anda. Di sisi lain, memiliki kesadaran akan mutasi germline memungkinkan orang memiliki kesempatan untuk melakukan pengujian genetik jika diperlukan. Dalam beberapa kasus, tindakan kemudian dapat diambil untuk mengurangi risiko. Orang yang memiliki mutasi germline dan berharap untuk mengurangi risiko terkena kanker sekarang disebut sebagai previvors (bertahan dari kecenderungan PRE terhadap kanker).