Sistem kekebalan kita benar-benar luar biasa — sistem ini mengendalikan bakteri usus kita yang padat; mereka melawan rentetan virus yang menyerang, dan mereka berhasil membasmi sebagian besar kanker pada permulaannya jauh sebelum menjadi masalah. Penemuan penting di bidang imunoterapi selama 20 tahun terakhir telah menyebabkan perkembangan baru yang signifikan dalam terapi yang selanjutnya meningkatkan fungsi sistem kekebalan.
Gambar Pahlawan / Getty ImagesEvolusi Imunoterapi
Sebelum meninjau pilihan imunoterapi untuk kanker prostat, perhatikan bahwa ada banyak kesalahan awal dan deklarasi kemenangan prematur di sepanjang jalan menuju imunoterapi yang efektif. Misalnya, FDA menyetujui interleukin 2 untuk melanoma 20 tahun lalu. Meskipun tingkat respons hanya 10% dan efek toksik yang parah, interleukin 2 memberikan secercah harapan pada saat melanoma metastasis sama sekali tidak ada harapan dan tidak dapat diobati. Obat itu merupakan dorongan kecil tapi penuh harapan di masa depan, terapi yang lebih efektif.
Sekarang kita mendengar perubahan haluan yang dramatis di bidang pengobatan melanoma. Misalnya, baru-baru ini media memberi tahu kami untuk bersiap menghadapi akhir Presiden Jimmy Carter — melanomanya telah menyebar ke otak. Kemudian keajaiban yang nyata — obat imunoterapi baru — telah membuatnya bebas dari kanker. Imunoterapi modern dapat mengubah kasus tanpa harapan menjadi remisi.
Bagaimana kemajuan radikal terjadi? Ada pendalaman yang luar biasa dalam pemahaman kita tentang cara kerja sistem kekebalan. Secara sederhana, kita sekarang tahu bahwa sistem kekebalan terdiri dari tiga komponen utama:
- Sel pengatur, yang disebut TRegs, menjaga aktivitas sistem kekebalan yang berlebihan agar tidak lepas kendali.
- Sel Killer-T menyerang sel kanker dan membunuh mereka.
- Sel dendritik bekerja sebagai sel pendeteksi, mencari dan menemukan kanker dan kemudian mengarahkan sistem kekebalan sehingga mengetahui sel mana yang harus dihancurkan. Sel dendritik, setelah mereka mendeteksi kanker, memandu sel pembunuh untuk "pulang" dan menyerang kanker.
Membalas Kanker Prostat
Kanker prostat adalah peserta yang relatif awal dalam pesta kekebalan ketika Provenge disetujui oleh FDA pada 2010. Persetujuan FDA didasarkan pada hasil uji klinis acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, yang mengindikasikan bahwa ada risiko relatif. pengurangan risiko kematian 22% pada pasien yang menerima Provenge terkait dengan peningkatan 4 bulan dalam kelangsungan hidup rata-rata dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Provenge bekerja dengan metode inovatif yang meningkatkan aktivitas sel dendritik. Seperti disebutkan sebelumnya, sel dendritik adalah "anjing pelacak" dari sistem kekebalan tubuh, yang mampu mengendus dan menemukan lokasi sel kanker. Proses Provenge bergantung pada ekstraksi darah dengan leukapheresis untuk menghilangkan sel dendritik. Sel-sel ini kemudian diproses di laboratorium, memungkinkan mereka mengenali prostatic acid phosphatase (PAP) —suatu fitur molekuler umum yang terletak di permukaan sel kanker prostat. Setelah diaktifkan, sel dendritik diinfuskan kembali ke dalam darah pasien di mana mereka merangsang sel T pembunuh untuk lebih mengidentifikasi dan menyerang sel kanker, karena mereka telah diaktifkan untuk mengidentifikasi fitur permukaan PAP dan menggunakannya sebagai target.
Provenge mungkin dianggap yang paling utama dalam terapi kanker yang dipersonalisasi karena sel dendritik disaring dari darah setiap pasien, ditingkatkan di laboratorium untuk menyerang sel kanker prostat, dan kemudian dimasukkan kembali ke pasien yang sama. Meskipun teknologi ini mengasyikkan, mungkin akan mengejutkan mendengar bahwa dokter dan pasien hanya perlahan-lahan menyambut ide penggunaan Provenge. Sikap lesu dalam mengadopsi Provenge ini tidak terduga ketika Provenge pertama kali muncul di pasaran, mengingat popularitas banyak terapi alternatif peningkat kekebalan seperti Graviola, jamur shiitake, pau de arco, dan teh Essiac. Mengapa harus ada keraguan untuk menggunakan jenis terapi kekebalan yang disetujui FDA?
Kritik
Kritikus menunjukkan bahwa Provenge mahal dan rata-rata penerima hanya tinggal tambahan tiga atau empat bulan. Namun, dalam dunia nyata terapi kanker (bukan dunia uji klinis), anggapan ini salah. Pria yang berpartisipasi dalam uji klinis tidak mewakili pasien kanker prostat biasa yang menerima terapi yang disetujui FDA. Umumnya, pria yang menjalani uji klinis memiliki penyakit yang jauh lebih lanjut. Ini karena pasien menunda memasuki uji klinis sampai setelah pengobatan standar gagal.
Oleh karena itu, kelangsungan hidup pria dalam uji klinis cenderung relatif singkat, terlepas dari jenis pengobatan yang diberikan. Namun demikian, pengobatan apa pun yang terbukti memperpanjang kelangsungan hidup dalam keadaan yang tidak menguntungkan ini harus memiliki konsekuensi. Itulah mengapa obat yang menunjukkan perpanjangan kelangsungan hidup menerima persetujuan FDA. Intinya adalah pengobatan akan menunjukkan hasil yang lebih baik bila digunakan untuk mengobati pria pada tahap awal.
Perawatan di Berbagai Tahapan
Premis bahwa Provenge memiliki dampak yang lebih besar ketika digunakan untuk mengobati kanker prostat pada tahap awal diselidiki melalui analisis ulang data asli yang mengarah pada persetujuan awal Provenge oleh FDA. Analisis ulang menunjukkan bahwa pria dengan penyakit tahap awal memang memiliki tingkat kelangsungan hidup yang jauh lebih tinggi. Faktanya, jumlah perpanjangan kelangsungan hidup menjadi semakin besar ketika Provenge dimulai lebih awal.
Dalam analisis ulang ini, empat kelompok laki-laki, dikategorikan menurut tingkat PSA mereka yang berbeda pada awal pengobatan Provenge, dievaluasi: laki-laki dengan kadar PSA di bawah 22, laki-laki dengan PSA antara 22 dan 50, laki-laki dengan PSA antara 50 dan 134, dan laki-laki dengan PSA lebih besar dari 134.
Tabel di bawah ini merangkum kelangsungan hidup pria yang diobati dengan Provenge, dibandingkan dengan pria yang diobati dengan plasebo, dibagi lagi dengan tingkat PSA pada awal Provenge. Perbedaan kelangsungan hidup bersih (dalam bulan) antara Provenge dan plasebo terdaftar terakhir.
Tingkat PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Jumlah Pasien
128
128
128
128
Provenge
41.3
27.1
20.4
18.4
Plasebo
28.3
20.1
15.0
15.6
Perbedaan Kelangsungan Hidup
13.0
7.1
5.4
2.8
Seperti yang diilustrasikan tabel, keuntungan kelangsungan hidup ada untuk semua kelompok yang diobati Provenge dibandingkan dengan laki-laki yang diobati dengan plasebo. Namun, jumlah peningkatan kelangsungan hidup terbesar pada pria yang memulai Provenge ketika PSA terendah. Pria yang memulai Provenge ketika PSA mereka di bawah 22 hidup 13 bulan lebih lama daripada pria pada tahap serupa yang diobati dengan plasebo. Pria pada tahap yang sangat lanjut, dengan kadar PSA di atas 134, hanya hidup beberapa bulan lebih lama daripada pria yang menerima plasebo.
Aplikasi
Penentang mempertanyakan kemanjuran Provenge karena alasan lain. Sebagian besar jenis terapi prostat yang efektif, seperti terapi hormonal dan kemoterapi, menyebabkan penurunan kadar PSA. Tetapi dengan Provenge, biasanya tidak demikian. Oleh karena itu, orang-orang bertanya-tanya, bagaimana Provenge dapat memperpanjang kelangsungan hidup?
Mereka lupa bahwa keefektifan terapi kanker prostat standar, seperti kemoterapi dan blokade hormon, hanya dapat dipertahankan dengan aplikasi berkelanjutan. Setelah pengobatan dihentikan, efek antikanker berhenti dan kanker kembali tumbuh.
Sebaliknya, sistem kekebalan, setelah diaktifkan, memiliki efek berkelanjutan yang terus-menerus. Oleh karena itu, meskipun Provenge hanya menyebabkan retardasi minimal dalam perkembangan penyakit, karena efeknya terus menerus ada efek kumulatif selama sisa hidup pasien. Dan semakin lama seseorang hidup, semakin besar manfaatnya.
Melacak Metastasis Kanker
Berdasarkan data yang disajikan pada tabel di atas, seseorang secara logis menyimpulkan bahwa Provenge harus segera dimulai pada setiap pria yang telah didiagnosis dengan kanker prostat yang signifikan secara klinis. Sayangnya, perusahaan asuransi hanya menanggung perawatan Provenge setelah pria mengembangkan resistensi hormon (Lupron) dan metastasis kanker. Karena dalam kebanyakan kasus resistensi hormon terjadi sebelum metastasis, pria dengan kanker prostat kambuh yang mengendalikan PSA mereka dengan Lupron harus waspada terhadap peningkatan PSA. Resistensi hormon didefinisikan sebagai peningkatan PSA saat menggunakan Lupron atau obat sejenis Lupron.
Pada indikasi pertama bahwa PSA mulai meningkat, laki-laki harus mulai mencari metastasis. Saat ini, pemindaian PET adalah cara terbaik untuk menemukan metastasis sementara PSA masih dalam kisaran yang relatif rendah, katakanlah di bawah dua. Ada berbagai jenis PET scan yang dapat dipertimbangkan untuk digunakan: scan tulang F18, Axumin, C11 acetate, C11 choline, atau Gallium68 PSMA. Jika scan ini gagal untuk mendeteksi penyakit metastasis pada awalnya, mereka harus diulangi setidaknya setiap enam bulan sampai penyakit metastasis ditemukan, setelah itu Provenge harus segera dimulai.
Jenis Imunoterapi Lainnya
Selama 30 tahun terakhir, banyak upaya untuk memanfaatkan sistem kekebalan telah gagal. Kami mulai belajar bahwa kegagalan ini disebabkan oleh aktivitas berlebihan dari komponen pengaturan sistem kekebalan. Kapanpun tubuh menghasilkan aktivitas kekebalan baru, aktivitas itu sendiri menstimulasi pengaturan diri sendiri untuk memadamkan respons imun yang sedang berkembang. Ini untuk mencegah perkembangan penyakit kekebalan yang merusak seperti lupus, rheumatoid arthritis, atau multiple sclerosis.
Sekarang para peneliti telah mengetahui bahwa sel kanker mengeksploitasi komponen pengaturan sistem kekebalan ini dengan memproduksi hormon penekan kekebalan. Hormon-hormon ini membuai sistem kekebalan untuk tidur, sehingga memungkinkan sel kanker berkembang biak dengan menjauhkan sel T pembunuh. Sel pengatur, sel Treg, dalam arti "diculik" dan digunakan sebagai perisai untuk mengurangi aktivitas antikanker sistem kekebalan kita. Ketidakmampuan sistem kekebalan untuk menyerang kanker bukan karena kelemahan kekebalan; sebaliknya, ini adalah penekanan kekebalan dari peningkatan aktivitas pengaturan yang dipicu oleh sel-sel kanker. Dengan pemahaman baru ini, agen farmasi tertentu telah dirancang untuk mengatasi masalah ini.
Yervoy adalah obat semacam itu, yang disetujui FDA untuk mengobati melanoma. Yervoy berfungsi dengan memblokir CTLA-4, "saklar" pengaturan pada permukaan sel T-efektor dan Treg. Saat sakelar ini "hidup", aktivitas pengaturan meningkat dan sistem kekebalan ditekan. Ketika Yervoy mematikan CTLA-4, sel-sel T-efektor menjadi aktif, aksi penghambatan sel Treg ditekan, dan efek bersihnya adalah meningkatkan aktivitas sistem kekebalan.
Penelitian awal yang mengevaluasi Yervoy pada pria dengan kanker prostat menunjukkan hasil yang menjanjikan, terutama bila dikombinasikan dengan radiasi (lihat di bawah). Namun, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa obat pemblokir regulasi lain yang disebut Keytruda dapat bekerja lebih baik.
Keytruda memblokir sakelar pengaturan lain yang disebut PD-1. Studi pendahuluan pada pasien yang hidup dengan kanker prostat menunjukkan bahwa Keytruda dapat menyebabkan efek anti-kanker yang lebih besar daripada Yervoy, dan menyebabkan lebih sedikit efek samping. Jika temuan awal dengan Keytruda ini dikonfirmasi, terapi kombinasi dengan Keytruda plus Provenge mungkin merupakan cara yang baik untuk lebih meningkatkan aktivitas antikanker dari sistem kekebalan.
Efek Abscopal
Radiasi, yang diarahkan ke tumor metastatik yang terdeteksi oleh pemindaian, adalah cara potensial lain untuk merangsang sistem kekebalan melalui proses yang disebut efek Abscopal. Ketika pancaran radiasi merusak sel tumor, sel-sel sistem kekebalan kita mendekati tumor yang sekarat dan membuang sisa-sisa sel sisa. Oleh karena itu, efek Abscopal terdiri dari sel-sel kekebalan yang pertama-tama mengidentifikasi molekul spesifik tumor pada sel tumor yang sekarat dan kemudian memburu sel kanker di bagian lain tubuh menggunakan molekul spesifik tumor yang sama sebagai target.
Ada beberapa aspek menarik untuk terapi kekebalan yang diinduksi radiasi:
- Jika diberikan secara selektif dan terampil, pada dasarnya tidak ada efek samping.
- Perawatan ini ditanggung oleh semua bentuk asuransi.
- Radiasi biasanya cukup kuat untuk menghilangkan tumor yang menjadi sasaran.
- Mudah untuk menggabungkan radiasi spot dengan Provenge, Keytruda, atau keduanya.
Sebuah Kata Dari Sangat Baik
Pemahaman kami tentang terapi kekebalan untuk kanker prostat berkembang dengan cepat tetapi masih dalam tahap awal. Meski begitu, sangat mengasyikkan untuk menyadari bahwa kita sudah memiliki beberapa alat efektif yang dapat kita gunakan. Tantangan ke depan adalah mempelajari bagaimana alat-alat baru ini dapat digunakan secara optimal, baik sendiri-sendiri atau dikombinasikan satu sama lain. Jaga agar percakapan terbuka dengan dokter Anda tentang pilihan imunoterapi untuk menentukan apakah itu tepat untuk Anda.
