Gambaran Umum Adrenoleukodystrophy (ALD)

Adrenoleukodystrophy (ALD) adalah kelainan degeneratif bawaan di mana membran di sekitar sel saraf, yang disebut mielin, mulai rusak. Seiring perkembangan penyakit, ALD dapat menyebabkan serangkaian gejala neurologis, termasuk hiperaktif, kejang, kehilangan keterampilan motorik, masalah bicara dan pendengaran, kebutaan, dan, akhirnya, demensia non-responsif. Menarik perhatian dunia melalui film tahun 1992Minyak Lorenzo, ALD terkadang juga disebut penyakit Minyak Lorenzo.

ALD adalah kelainan genetik yang sangat langka yang mempengaruhi satu dari setiap 20.000 sampai 50.000 orang di seluruh dunia, dan kebanyakan laki-laki. ALD dapat didiagnosis secara pasti dengan tes genetik yang mampu mendeteksi mutasi yang dikenal sebagai ABCD1 pada kromosom X. Tes yang sama dapat digunakan untuk pemeriksaan prenatal, bayi baru lahir, dan prakonsepsi.

Sementara gejala awal dapat berkisar dari masa kanak-kanak hingga tahun-tahun dewasa berikutnya, anak laki-laki yang lebih muda adalah yang paling terkena dampak parah dengan kematian yang biasanya terjadi dari satu hingga 10 tahun setelah munculnya gejala pertama.

Pola Warisan

Gejala ALD dapat bervariasi berdasarkan jenis kelamin dan tahap kehidupan saat pertama kali muncul. ALD adalah kelainan resesif terkait-X, artinya mutasi genetik terletak pada kromosom X, salah satu dari dua kromosom yang menentukan jenis kelamin seseorang. Wanita memiliki dua kromosom X (XX), dan pria memiliki satu kromosom X dan satu kromosom Y (XY).

Secara umum, pria paling terpengaruh oleh gangguan resesif terkait-X, sedangkan wanita umumnya pembawa mutasi. Ada beberapa alasan untuk ini:

• Jika pasangan memiliki anak laki-laki, ibu akan menyumbang kromosom X dengan mutasi ABCD1, sedangkan ayah akan menyumbang kromosom Y. Karena kebanyakan ibu akan memiliki satu kromosom X yang terkena dan satu kromosom X normal, anak laki-laki akan memiliki kemungkinan 50/50 untuk mewarisi ALD.
• Jika pasangan tersebut memiliki seorang anak perempuan, sangat jarang ayah dan ibu keduanya berkontribusi pada mutasi ABCD1. Dalam kebanyakan kasus, gadis itu akan memiliki satu kromosom X normal. Dalam kasus ini, penyakit dapat berkembang tetapi jauh lebih ringan karena kromosom X normal akan mendominasi kromosom X dengan mutasi ABCD1 resesif.

Penyebab

Mutasi gen ABCD1 menyebabkan penipisan protein yang dibutuhkan tubuh untuk memecah molekul lemak yang dikenal sebagai asam lemak rantai panjang (VLCFA). Akumulasi VLCFA yang dihasilkan tampaknya memiliki efek peradangan, secara bertahap menghancurkan selubung mielin sel yang membentuk materi putih otak. Ini juga secara langsung merusak fungsi kelenjar adrenal dan testis, yang keduanya menghasilkan hormon.

Mengapa sel-sel ini terpengaruh dan tidak yang lain masih belum jelas mengingat konsentrasi VLCFA akan sama di seluruh tubuh. Selain itu, konsentrasi VLCFA yang tinggi dalam darah tidak selalu sesuai dengan gejala ALD. Faktanya, beberapa orang dengan konsentrasi tinggi akan memiliki gejala yang lebih ringan, sementara wanita terkadang memiliki nilai VLCFA yang sepenuhnya normal dalam darah mereka.

Secara umum, meskipun, 99 persen pria dengan mutasi ABCD1 akan memiliki konsentrasi VLCFA yang abnormal.

Gejala

Bahkan jika seorang anak mewarisi mutasi ABCD1, gejala yang mungkin mereka alami dapat sangat bervariasi. Pada akhirnya, ada banyak variasi mutasi (genotipe) yang berbeda, yang masing-masing sesuai dengan ekspresi penyakit yang berbeda (fenotipe).

Meskipun para ilmuwan belum sepenuhnya memahami variasi ini, mereka telah mampu menggambarkan fenotipe berdasarkan karakteristik yang sama pada pria dan wanita, khususnya usia onset dan perjalanan penyakit yang khas.

Fenotipe ALD Jantan

Sekitar 35 persen kasus ALD berkembang sebelum usia 11 tahun. Sementara pria berusia 21 hingga 37 tahun mewakili kelompok yang lebih besar (46 persen), manifestasi penyakit ini seringkali tidak terlalu parah dan, dalam beberapa kasus, mungkin tidak pernah berkembang melebihi tahap tertentu.

Empat fenotipe pria yang paling umum dapat dijelaskan secara luas sebagai berikut:

• ALD serebral masa kanak-kanak terjadi antara usia 4 dan 8 tahun dan dikaitkan dengan penurunan fungsi neurologis, termasuk gangguan defisit perhatian, ketidakstabilan emosi, hiperaktif, dan perilaku mengganggu dan menyebabkan kejang, spastisitas, inkontinensia, hilangnya keterampilan motorik, kebutaan. , dan akhirnya demensia non-responsif.
• ALD remaja terjadi antara usia 11 dan 21 tahun dengan gejala yang sama dengan ALD otak masa kanak-kanak, meskipun berkembang lebih lambat.
• Adrenomieloneuropati (AMN) terjadi antara 21 dan 37 dan ditandai dengan nyeri saraf progresif (neuropati), gangguan fungsi motorik dan sensorik, dan disfungsi seksual. Sekitar 40 persen akan berkembang menjadi ALD otak.
• ALD dewasa adalah tipe yang semuanya merupakan ciri dari ALD serebral, tetapi tanpa gejala AMN sebelumnya.

Banyak anak laki-laki dengan ALD di bawah usia 8 tahun tidak akan mengalami penyakit bentuk otak tetapi malah mengembangkan penyakit Addison, kelainan di mana kelenjar adrenal tidak menghasilkan cukup hormon agar tubuh berfungsi normal. Juga dikenal sebagai insufisiensi adrenal, gejalanya cenderung tidak spesifik dan termasuk kelelahan, mual, kulit menjadi gelap, dan pusing saat berdiri.

Ada beberapa individu dengan mutasi ABCD1 yang tidak mengalami gejala ALD sama sekali. Sulit untuk mengatakan berapa banyak yang diberikan bahwa ALD biasanya hanya didiagnosis jika gejala muncul. Hanya jika skrining bayi baru lahir dilakukan maka seorang anak dapat diidentifikasi dan dilacak (lebih lanjut tentang pengujian di bawah).

Gejala ALD Wanita

Gejala ALD pada wanita cenderung berkembang hanya di masa dewasa dan akan jauh lebih ringan daripada pria. Faktanya, kebanyakan wanita di bawah 30 tahun akan sepenuhnya tanpa gejala. Satu-satunya pengecualian adalah penyakit Addison, yang dapat menyerang pada semua usia tetapi hanya mempengaruhi sekitar 1 persen wanita dengan ALD.

Biasanya hanya setelah usia 40 tahun gejala karakteristik pertama kali muncul, yang secara luas diklasifikasikan oleh fenotipe berikut:

• Mielopati ringan akan memengaruhi 55 persen wanita penderita ALD, menyebabkan sensasi abnormal dan terkadang tidak nyaman di kaki, serta refleks yang berlebihan.
• Mielopati sedang sampai berat, mempengaruhi 15 persen wanita, ditandai dengan gejala AMN laki-laki, meskipun lebih ringan.
• ALD otak hanya mempengaruhi sekitar 2 persen wanita dengan ALD.

Diagnosa

ALD bisa sulit dikenali karena penyakit ini memiliki begitu banyak variasi dan sering disalahartikan dengan kelainan lain yang lebih umum, terutama pada tahap awal. Ini termasuk gangguan attention-deficit / hyperactivity (ADHD) dan multiple sclerosis (MS), penyakit lain yang disebabkan oleh demielinasi saraf.

Jika diduga ALD, langkah pertama adalah mengukur konsentrasi VLCFA dalam sampel darah. Ini dilakukan dengan tes yang dikenal sebagai spektrometri massa kromatografi gas, yang dapat mendeteksi dan mengukur senyawa tertentu berdasarkan sifat penyerap cahayanya. Jika nilai VLCFA tinggi, pengujian genetik akan dilakukan untuk memastikan adanya mutasi ABDC1.

Jika gejala otak teridentifikasi, tes pencitraan yang dikenal sebagai magnetic resonance imagining (MRI) dapat dipesan. MRI, yang menggunakan medan magnet dan gelombang radio untuk memvisualisasikan organ, mampu mengukur perubahan kecil pada materi putih otak. Perubahan tersebut, jika ada, dapat diukur dengan sistem yang dikenal sebagai skor Loes yang menilai tingkat keparahan kelainan otak pada skala 0 hingga 34. Setiap skor di atas 14 dianggap parah.

Pemutaran ALD

Pengujian genetik juga dapat digunakan untuk menyaring wanita hamil dan bayi baru lahir untuk mengetahui mutasi ABCD1. ALD ditambahkan ke Recommended Uniform Screening Panel (RUSP), daftar federal penyakit genetik yang direkomendasikan untuk tes skrining bayi baru lahir negara bagian, pada tahun 2016.

Tantangan skrining, tentu saja, adalah bahwa kehadiran mutasi ABCD1 tidak dapat memprediksi seberapa parah gejalanya, jika ada. Di sisi lain, ini dapat membantu memastikan bahwa pengobatan diberikan segera jika dan ketika gejala berkembang.

Tes genetik juga dapat digunakan untuk skrining prakonsepsi. Dalam kasus seperti itu, jika seorang wanita dites positif untuk mutasi ABCD1, yang berarti bahwa salah satu kromosom X-nya membawa mutasi ABCD1, pasangan tersebut akan memiliki kemungkinan 50 persen untuk memiliki anak suatu bentuk ALD. Jika sang ibu dites positif, sang ayah juga dapat dites, tetapi sangat kecil kemungkinannya ia juga akan membawa mutasi ABCD1 kecuali ia menderita ALD dan belum didiagnosis.

Pengobatan

Identifikasi awal mutasi ABCD1 sangat penting untuk memberikan pengobatan ALD yang efektif. Dari pengobatan yang saat ini digunakan, hanya transplantasi sel induk darah (juga dikenal sebagai transplantasi sel induk hematopoietik) yang mampu menghentikan hilangnya mielin yang menjadi pusat perkembangan ALD otak.

Sedangkan terapi sulih hormon bisa digunakan untuk mengobati penyakit Addison. Sementara itu, minyak Lorenzo, intervensi diet, tetap menjadi pengobatan yang sangat kontroversial dengan sedikit bukti klinis untuk mendukung penggunaannya.

Transplantasi Sel Induk

Transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) adalah proses kompleks di mana seorang anak dengan ALD pertama-tama akan terpapar kemoterapi dosis tinggi dan kemungkinan radiasi untuk melemahkan sistem kekebalan sehingga tidak menolak sel induk yang disumbangkan. Setelah itu, sel punca dari donor yang cocok akan diambil dari sumsum tulang atau darah yang bersirkulasi dan ditransfusikan ke penerima.

Saat sumsum tulang mulai "mengadopsi" sel-sel ini, ia akan mulai memproduksi protein yang mampu memecah akumulasi VLCFA, biasanya dalam beberapa bulan atau bahkan beberapa minggu.

Meskipun HSCT telah terbukti memperpanjang hidup dan mencegah aspek ALD yang lebih merusak, efektivitas pengobatan dapat bervariasi. Selain itu, prosesnya sendiri sangat menuntut sehingga beberapa anak, yang pertahanan kekebalannya dilucuti, akan meninggal karena infeksi sebelum manfaat pengobatan dapat dicapai. Karena itulah HSCT hanya dilakukan jika gejala ALD serebral berkembang, yaitu pada laki-laki atau laki-laki.

Transplantasi pertama yang berhasil dilakukan pada tahun 1990, dan sejak itu ada banyak transplantasi lain yang berhasil. Anak laki-laki merespons lebih baik daripada orang dewasa dan biasanya menunjukkan peningkatan yang nyata pada skor Loes mereka (peringkat tingkat keparahan kelainan di otak yang ditemukan pada MRI). Meskipun transplantasi tidak selalu memperbaiki semua gejala, namun tampaknya mencegah kerusakan lebih lanjut dari fungsi neurologis atau psikiatri, menurut penelitian dari University of Minnesota.

Satu hal yang tidak dapat diperbaiki oleh HSCT adalah ketidakcukupan adrenal.

Ketika dilakukan pada pria, HSCT tampaknya berhenti dan bukannya membalikkan gejala ALD. Meskipun fungsi mental biasanya distabilkan, fungsi motorik cenderung memburuk meskipun telah ditangani. Selain itu, menurut sebuah penelitian dari Rumah Sakit Necker-Enfants Malades di Paris, risiko kematian terkait transplantasi cukup tinggi. Dari 14 laki-laki dewasa yang termasuk dalam penelitian, enam meninggal sebagai akibat langsung dari infeksi pasca transplantasi.

Terapi penggantian hormon

Karena insufisiensi adrenal, alias penyakit Addison, tidak dapat diatasi dengan transplantasi sel induk, diperlukan terapi penggantian hormon (HRT) untuk menggantikan hormon yang tidak diproduksi oleh kelenjar adrenal.

Bergantung pada tingkat keparahan gejala, ini mungkin melibatkan:

• Obat kortikosteroid oral seperti prednison atau Cortef (hidrokortison) diminum satu sampai tiga kali sehari
• Florinef oral (fludrokortison asetat) diminum sekali atau dua kali sehari

Suntikan kortikosteroid dapat diberikan jika Anda tidak dapat mentolerir versi oral. Efek samping HRT meliputi:

• Mual
• Sakit kepala
• Insomnia
• Perubahan mood
• Penyembuhan luka yang lambat
• Mudah memar
• Kelemahan otot
• Perubahan menstruasi
• Kejang
• Tekanan darah tinggi
• Osteoporosis
• Glaukoma

Minyak Lorenzo

Minyak Lorenzo adalah pengobatan yang dikembangkan oleh Augusto dan Michaela Odone pada tahun 1985 sebagai upaya terakhir untuk menyembuhkan putra mereka, Lorenzo, yang telah mengalami gejala ALD otak yang parah. Pengobatannya, yang terdiri dari minyak lobak dan minyak zaitun, awalnya diyakini dapat menghentikan, dan bahkan membalikkan perjalanan penyakit.

Meskipun minyak Lorenzo sebenarnya dapat menormalkan konsentrasi VLCFA dalam darah, penggunaannya belum terbukti memperlambat kerusakan neurologis atau meningkatkan fungsi adrenal. Hal ini menunjukkan bahwa VLCFA kurang berperan dalam perkembangan penyakit setelah ditetapkan.

Selain itu, tidak ada bukti bahwa minyak Lorenzo dapat mencegah atau menunda perkembangan ALD pada orang dengan mutasi ABCD1 yang tidak memiliki gejala, lebih lanjut menyoroti betapa kita masih perlu mempelajari penyakit tersebut.