Penyebab Fibrosis Kistik

Cystic fibrosis adalah kelainan bawaan dan mengancam jiwa yang mempengaruhi sekitar 30.000 orang Amerika dan sebanyak 100.000 orang di seluruh dunia. Ini disebabkan oleh cacat genetik pada gen reseptor transmembran fibrosis kistik (CFTR), yang menciptakan protein yang terlibat dalam produksi keringat, cairan pencernaan, dan lendir. Jika terdapat kerusakan pada protein ini, dapat menyebabkan penumpukan lendir yang tidak normal di paru-paru, penyumbatan enzim pencernaan ke usus, dan gejala serta komplikasi serius lainnya.

Ada lebih dari 2.000 mutasi CFTR yang diketahui. Agar Anda menderita fibrosis kistik, Anda harus mewarisi dua salinan mutasi CFTR, satu dari setiap orang tua. Sementara kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan telah meningkatkan harapan hidup orang yang hidup dengan penyakit tersebut, masih belum ada obatnya.

Genetika

Cystic fibrosis (CF) adalah gangguan resesif autosomal. Ini adalah jenis penyakit yang hanya dapat Anda warisi jika kedua orang tua Anda menyumbangkan satu salinan gen resesif (dalam hal ini, mutasi CFTR).

Menurut definisi, gen resesif adalah salah satu yang dapat ditutupi oleh gen dominan. Salah satu contohnya adalah mata biru yang merupakan sifat resesif, dan mata coklat yang merupakan sifat dominan. Jika Anda hanya mewarisi satu gen resesif, Anda tidak akan menunjukkan sifat resesif tetapi malah menjadi pembawa gen tersebut.

Sehubungan dengan CF, Anda dapat mewarisi penyakit tersebut jika masing-masing orang tua Anda memiliki mutasi CFTR atau CF itu sendiri. Di sisi lain, jika salah satu orang tua Anda adalah pembawa dan yang lainnya memiliki CF, Anda memiliki peluang 50/50 untuk memiliki CF atau menjadi pembawa. Sayangnya, tidak ada yang dapat dilakukan orang tua untuk memengaruhi peluang warisan dengan satu atau lain cara.

Risiko Mewarisi Fibrosis Kistik

Jika kedua orang tua adalah pembawa mutasi gen CFTR, Anda akan memiliki:

• 25 persen kemungkinan mewarisi dua eksemplar dan memiliki CF.
• 50 persen kemungkinan mewarisi satu salinan dan menjadi pembawa
• 25 persen kemungkinan tidak mewarisi mutasi dan tidak terpengaruh

Ras dan Etnis

Fibrosis kistik paling umum di antara orang-orang keturunan Eropa Utara, mempengaruhi satu dari setiap 3.000 bayi baru lahir. Ini paling tidak umum pada orang keturunan Afrika atau Asia dan hanya mempengaruhi wanita sedikit lebih banyak daripada pria.

Di Amerika Serikat, tingkat CF bervariasi menurut populasi ras. Diperkirakan jumlah orang Amerika yang membawa mutasi CFTR ada sekitar:

• 1 dari 29 Kaukasia-Amerika (1 dari 3.500 risiko)
• 1 dari 46 Hispanik-Amerika (1 dari 10.000 risiko)
• 1 dari 65 Afrika-Amerika (1 dari 20.000 risiko)
• 1 dari 90 orang Asia-Amerika (1 dari 100.000 risiko)

Angka sebenarnya dari bayi yang lahir dengan CF adalah sekitar:

• 1 dari 3.500 Kaukasia-Amerika
• 1 dari 10.000 Hispanik-Amerika
• 1 dari 20.000 orang Afrika-Amerika
• 1 dari 100.000 orang Asia-Amerika

Negara dengan tingkat kelahiran bayi CF tertinggi adalah Irlandia, di mana satu dari setiap 1.353 kelahiran akan terpengaruh, menurut sebuah studi epidemiologi yang diterbitkan diJurnal Penelitian Biomedis dan Bioteknologi.

Jenis Mutasi CFTR

Tidak semua mutasi CFTR dibuat sama. Mutasi tersebut dibagi menjadi enam kelas berdasarkan ciri-ciri cacat dan dampaknya terhadap tubuh. Kelas 1, 2, dan 3 akan menghasilkan gejala CF "klasik" yang paling parah, sedangkan kelas 4, 5, dan 6 lebih ringan jika dibandingkan.

Peran protein CFTR adalah untuk mengontrol pergerakan air dan garam masuk dan keluar sel. Dengan demikian, ini membantu mengatur produksi lendir, keringat, air liur, air mata, dan enzim pencernaan. Berdasarkan seberapa rusak protein tersebut, sistem ini sering kali dapat mengalami kegagalan fungsi yang serius.

Golongan mutasi CFTR secara garis besar dapat diuraikan sebagai berikut:

• Kelas 1: Hasil mutasi dalam produksi CFTR sedikit atau tidak sama sekali.
• Kelas 2: Mutasi menyebabkan CFTR menjadi cacat dan tidak berfungsi.
• Kelas 3: Mutasi menyebabkan "cacat gating" di mana CFTR menghalangi pergerakan air dan garam masuk dan keluar sel.
• Kelas 4: Mutasi menyebabkan "cacat konduktansi" di mana CFTR membatasi pergerakan garam masuk dan keluar sel.
• Kelas 5: Mutasi menurunkan produksi protein CFTR.
• Kelas 6: Mutasi menghasilkan CFTR yang berfungsi dan tidak stabil yang perlu diganti terus-menerus.

Kombinasi mutasi yang berbeda dapat menyebabkan kelas penyakit yang berbeda. Salah satu contohnya adalah mutasi deltaF508 yang terlihat pada sekitar 70 persen kasus. Jika Anda mewarisi deltaF508 dari kedua orang tua, Anda akan memiliki karakteristik penyakit kelas 2 CFTR yang tidak berfungsi. Gen lain, yang disebut gen modifikasi, selanjutnya dapat menurunkan fungsi protein dan memperburuk gejala.

Fisiologi

Untuk memahami bagaimana cacat CFTR menyebabkan fibrosis kistik, Anda perlu melihat lebih dekat pada sistem yang seharusnya diatur oleh protein.

Protein CFTR disebut sebagai protein saluran. Ini diproduksi oleh tubuh dengan tujuan tunggal menjaga keseimbangan air dan garam dalam sel. Dalam keadaan normal, jika ada sesuatu yang mempengaruhi keseimbangan ini, CFTR akan memindahkan air dan garam keluar masuk sel untuk menjaga stasis (keseimbangan).

Dengan fibrosis kistik, fungsi protein CFTR tidak normal. Alih-alih memindahkan air masuk dan keluar sel, air malah terperangkap, menyebabkan lendir di luar sel mengental dan menumpuk.

Akumulasi ini akan mengganggu fungsi normal organ dengan berbagai cara:

• Di paru-paru, penumpukan lendir dapat menyumbat saluran udara, menyebabkan peradangan dan peningkatan risiko infeksi, hipertensi paru, dan kerusakan jaringan.
• Di saluran pencernaan, penumpukannya dapat menghalangi sekresi enzim pencernaan dari pankreas. Ini dapat mengganggu penyerapan nutrisi di usus, menyebabkan malnutrisi dan pertumbuhan yang buruk. Pankreatitis kronis juga bisa terjadi.
• Di hati, penyumbatan saluran empedu dapat mengganggu kemampuan hati untuk membersihkan racun dari darah, menyebabkan jaringan parut, batu empedu, dan sirosis.
• Dalam sistem endokrin, penyumbatan sel penghasil insulin di pankreas, yang dikenal sebagai pulau Langerhans, dapat menyebabkan jenis diabetes yang memiliki karakteristik diabetes tipe 1 dan tipe 2. Ini disebut diabetes terkait fibrosis kistik (CFRD).

Panduan Diskusi Dokter Cystic Fibrosis

Dapatkan panduan cetak kami untuk janji dengan dokter Anda berikutnya untuk membantu Anda mengajukan pertanyaan yang tepat.

Kirimkan kepada diri sendiri atau orang yang Anda cintai.

Panduan Diskusi Dokter ini telah dikirim ke {{form.email}}.

Ada kesalahan. Silakan coba lagi.

Perkembangan Penyakit

Satu-satunya faktor risiko terkena CF adalah memiliki dua orang tua yang membawa gen CFTR abnormal. Dengan demikian, ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi tingkat keparahan dan perkembangan penyakit.

Yang utama di antaranya adalah waktu diagnosis dan pengobatan. Skrining bayi baru lahir dianggap penting karena memungkinkan pengobatan penyakit segera. Dengan begitu, kita bisa memperlambat atau mencegah kerusakan yang bisa terjadi sejak dua bulan pertama kehidupan.

Menurut sebuah penelitian yang diterbitkan diPendapat Saat Ini dalam Pengobatan Paru, anak-anak yang dirawat setelah gejala CF muncul biasanya akan mengalami gangguan aliran udara yang signifikan dan tanda-tanda cedera pernapasan pada usia dua tahun. Sebagai perbandingan, anak-anak yang diidentifikasi dan dirawat saat lahir akan, pada usia dua tahun, memiliki fungsi paru-paru yang sebanding dengan anak berusia satu tahun dalam kelompok pengobatan yang tertunda.

Perawatan dini, bersama dengan kemajuan dalam terapi obat, berarti bahwa anak-anak yang didiagnosis dengan CF hari ini dapat hidup hingga usia 40-an dan 50-an dan sebagian besar tetap tidak terbebani oleh penyakit tersebut.

Meskipun ada kemajuan dalam diagnosis dan pengobatan, tantangan tetap ada.Pada akhirnya, fibrosis kistik dipengaruhi oleh hal-hal yang dapat kita kendalikan sebanyak yang tidak dapat kita kendalikan.

Di antara beberapa faktor risiko yang terkait dengan hasil yang lebih buruk:

• Pertumbuhan yang buruk adalah faktor yang paling terkait erat dengan penyakit paru-paru CF berat, menurut penelitian dari University of Wisconsin. Untuk tujuan ini, orang dengan CF perlu mengonsumsi kalori dalam jumlah yang sangat besar untuk mempertahankan berat badan dan pertumbuhan, yang seringkali sulit dilakukan jika ada keterlibatan usus yang serius.
• Perawatan antibiotik merupakan faktor risiko umum lainnya. Karena risiko tinggi infeksi bakteri, penderita CF biasanya diberikan antibiotik profilaksis (pencegahan) meskipun mereka dalam keadaan sehat. Pengobatan yang tidak tepat dapat meningkatkan risiko infeksi, sementara penggunaan antibiotik yang tidak konsisten dalam jangka panjang dapat menyebabkan resistensi, sehingga membatasi pilihan pengobatan di masa mendatang.
• Pseudomonas aeruginosaInfeksi, bakteri yang biasa didapat oleh orang yang telah dirawat di rumah sakit selama lebih dari seminggu, dikaitkan dengan perkembangan penyakit yang cepat. Dengan demikian, rawat inap dianggap sebagai faktor risiko independen untuk perkembangan CF.
• Penggunaan alkohol dapat mempercepat kerusakan hati sekaligus meningkatkan risiko pankreatitis akut atau kronis, menurut penelitian yang diterbitkan dalam jurnal tersebutGastroenterologi.
• Perokok pasif meningkatkan risiko infeksi dan komplikasi seperti halnya merokok itu sendiri. Menurut penelitian dari Fakultas Kedokteran Universitas John Hopkins, perokok pasif dikaitkan dengan penurunan 10 persen dalam kapasitas dan fungsi paru-paru. Meskipun hal ini tidak tampak seperti kerugian yang parah, pada akhirnya hal ini berarti bahwa remaja berusia 17 tahun dengan CF yang terpapar asap rokok orang lain akan memiliki fungsi paru-paru yang sama dengan remaja berusia 24 tahun yang belum pernah terkena CF.