Apa itu Retrovirus?

Virus human immunodeficiency (HIV) adalah retrovirus yang gennya dikodekan dengan asam ribonukleat (RNA), bukan asam deoksiribonukleat (DNA).

Retrovirus berbeda dari virus tradisional dalam cara menginfeksi, menggandakan, dan menyebabkan penyakit.

HIV adalah salah satu dari hanya dua retrovirus manusia di kelasnya, yang lainnya adalah human T-lymphotropic virus (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Apa itu Retrovirus?

HIV dan HTLV diklasifikasikan sebagai virus RNA Grup IV dari keluargaRetroviridae.Mereka bekerja dengan memasukkan materi genetik mereka ke dalam sel kemudian mengubah struktur dan fungsi genetiknya untuk mereplikasi dirinya sendiri.

HIV selanjutnya diklasifikasikan sebagai lentivirus, sejenis retrovirus yang mengikat protein spesifik yang disebut CD4.

Retroviridaevirus bisamenginfeksi mamalia (termasuk manusia) dan burung dan diketahui menyebabkan gangguan imunodefisiensi serta tumor.

Karakteristik yang menentukan adalah enzim yang disebut reverse transcriptase, yang mentranskripsi RNA menjadi DNA.

Dalam kebanyakan keadaan, sel mengubah DNA menjadi RNA sehingga dapat dibuat menjadi berbagai protein. Tetapi pada retrovirus, proses ini terjadi secara terbalik (karena itu disebut bagian "retro"), di mana RNA virus diubah menjadi DNA.

Bagaimana HIV Menular

HIV berbeda dari HTLV karena yang terakhir adalah deltaretrovirus. Meskipun keduanya ditandai dengan transkripsi balik, lentivirus bereplikasi secara agresif, sedangkan deltaretrovirus memiliki replikasi aktif minimal setelah infeksi terjadi.

Agar HIV dapat menginfeksi sel lain di dalam tubuh, ia menjalani siklus tujuh langkah kehidupan (atau replikasi), yang mengakibatkan sel inang menjadi pabrik penghasil HIV. Inilah yang terjadi:

1. Mengikat: Setelah menemukan dan menyerang sel CD4, HIV menempel pada molekul di permukaan sel CD4.
2. Fusion: Setelah sel terikat bersama, amplop virus HIV bergabung dengan membran sel CD4, memungkinkan HIV memasuki sel CD4.
3. Transkripsi terbalik: Setelah berhasil masuk ke dalam sel CD4, HIV melepaskan dan kemudian menggunakan enzim transkriptase terbalik untuk mengubah RNA menjadi DNA.
4. Integrasi: Transkripsi balik memberi kesempatan pada HIV untuk memasuki inti sel CD4, di mana, begitu masuk, ia melepaskan enzim lain yang disebut integrase, yang digunakannya untuk memasukkan DNA virusnya ke dalam DNA sel inang.
5. Replikasi: Sekarang HIV terintegrasi ke dalam DNA sel CD4 inang, HIV mulai menggunakan mesin yang sudah ada di dalam sel CD4 untuk membuat rantai panjang protein, yang merupakan blok bangunan untuk lebih banyak HIV.
6. Perakitan: Sekarang, RNA HIV dan protein HIV baru yang diproduksi oleh sel CD4 inang bergerak ke permukaan sel dan membentuk HIV yang belum matang (tidak menular).
7. Tunas: HIV yang belum matang ini — yang tidak dapat menginfeksi sel CD4 lain — kemudian memaksa keluar dari sel CD4 induknya. Di sana, virus melepaskan enzim HIV lain yang disebut protease, yang memutus rantai protein panjang pada virus yang belum matang. Dengan melakukan itu, ia menciptakan virus dewasa — dan sekarang menular — yang sekarang siap menginfeksi sel CD4 lainnya.

Target Terapi

Dengan memahami mekanisme replikasi yang dijelaskan di atas, para ilmuwan dapat menargetkan dan memblokir tahapan tertentu dari siklus hidup HIV.

Dengan mengganggu kemampuannya untuk bereplikasi, populasi virus dapat ditekan ke tingkat yang tidak terdeteksi, yang merupakan tujuan dari obat antiretroviral HIV.

Saat ini, ada sembilan kelas obat antiretroviral yang berbeda yang digunakan untuk mengobati HIV, yang dikelompokkan berdasarkan tahap siklus hidup yang mereka blokir:

Inhibitor Masuk / Lampiran

Apa yang mereka lakukan: Mengikat protein di permukaan luar HIV, mencegah HIV memasuki sel CD4.

Obat dalam kelas ini: Fostemsavir

Inhibitor Pasca-Lampiran

Apa yang mereka lakukan: Memblokir reseptor CD4 di permukaan sel kekebalan tertentu yang dibutuhkan HIV untuk masuk ke dalam sel.

Obat dalam golongan ini: Ibalizumab-uiyk

Penghambat Fusion

Apa yang mereka lakukan: Menghalangi HIV memasuki sel CD4 dari sistem kekebalan.

Obat dalam kelas ini: Enfuvirtide

Antagonis CCR5

Apa yang mereka lakukan: Memblokir koreseptor CCR5 di permukaan sel kekebalan tertentu yang dibutuhkan HIV untuk masuk ke dalam sel.

Obat-obatan di kelas ini: Maraviroc

Inhibitor Transcriptase Terbalik Nukleosida (NRTI)

Apa yang mereka lakukan: Blokir reverse transcriptase, enzim yang dibutuhkan HIV untuk membuat salinannya sendiri.

Obat dalam kelas ini: Abacavir, emtricitabine, lamivudine, tenofovir disoproxil fumarate, zidovudine

Inhibitor Transcriptase Terbalik Non-Nukleosida (NNRTI)

Apa yang mereka lakukan: Mengikat dan kemudian mengubah reverse transcriptase, enzim yang dibutuhkan HIV untuk membuat salinannya sendiri.

Obat dalam kelas ini: Doravirine, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine

Protease Inhibitors (PIs)

Apa yang mereka lakukan: Memblokir protease HIV, enzim yang dibutuhkan HIV untuk menggandakan dirinya sendiri.

Obat dalam kelas ini: Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir

Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTIs)

Apa yang mereka lakukan: Memblokir integrase HIV, enzim yang dibutuhkan HIV untuk menggandakan dirinya sendiri.

Obat-obatan dalam kelas ini: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Penguat Farmakokinetik ("penguat")

Apa yang mereka lakukan: Digunakan dalam pengobatan HIV untuk meningkatkan efektivitas obat HIV yang termasuk dalam rejimen HIV.

Obat-obatan di kelas ini: Cobicistat

Mengapa Tidak Ada Satu Obat Antiretroviral yang Dapat Melakukan Semuanya?

Karena keragaman genetik yang tinggi pada HIV, terapi antiretroviral kombinasi diperlukan untuk memblokir berbagai tahap siklus hidup dan memastikan penekanan yang tahan lama. Sampai saat ini, tidak ada satu obat antiretroviral yang mampu melakukan ini.

Tantangan dan Tujuan

Lentivirus bereplikasi secara agresif — dengan waktu dua kali lipat 0,65 hari selama infeksi akut — tetapi proses replikasi tersebut rentan terhadap kesalahan. Ini berarti tingkat mutasi yang tinggi, di mana beberapa varian HIV dapat berkembang pada seseorang dalam satu hari.

Banyak dari varian ini tidak dapat hidup dan tidak dapat bertahan. Yang lainnya dapat bertahan dan menjadi tantangan bagi pengobatan dan pengembangan vaksin.

Resistensi Obat

Satu tantangan signifikan untuk mengobati HIV secara efektif adalah kemampuan virus untuk bermutasi dan berkembang biak saat seseorang memakai obat antiretroviral.

Ini disebut resistansi obat HIV (HIVDR), dan dapat membahayakan keefektifan pilihan terapeutik saat ini dan tujuan untuk mengurangi kejadian HIV, mortalitas, dan morbiditas.

HIV tipe liar

Resistensi obat HIV dapat berkembang sebagai hasil dari sesuatu yang dikenal sebagai HIV "tipe liar", yang merupakan varian utama dalam kumpulan virus yang tidak diobati, berkat fakta bahwa ia dapat bertahan hidup ketika varian lain tidak bisa.

Populasi virus hanya dapat mulai bergeser setelah seseorang mulai memakai obat antiretroviral.

Karena HIV yang tidak diobati menggandakan begitu cepat, dan sering termasuk mutasi, ada kemungkinan bahwa mutasi dapat terbentuk yang mampu menginfeksi sel inang dan bertahan hidup — bahkan jika orang tersebut memakai obat antiretroviral.

Mungkin juga mutasi yang resistan terhadap obat menjadi varian yang dominan dan berkembang biak. Selain itu, resistansi dapat berkembang sebagai akibat dari kepatuhan pengobatan yang buruk, yang menyebabkan banyak resistensi obat dan kegagalan pengobatan.

Kadang-kadang, ketika orang baru terinfeksi HIV, mereka mewarisi jenis virus yang resistan dari orang yang menularkannya — sesuatu yang disebut resistansi yang ditularkan. Bahkan mungkin bagi seseorang yang baru terinfeksi untuk mewarisi resistansi multidrug yang dalam terhadap beberapa kelas obat HIV.

Perawatan HIV Baru Menawarkan Lebih Banyak Perlindungan Terhadap Mutasi

Di mana beberapa obat HIV yang lebih lama seperti Viramune (nevirapine) dan Sustiva (efavirenz) dapat mengembangkan resistansi HIV hanya dengan satu mutasi, obat yang lebih baru memerlukan banyak mutasi sebelum kegagalan terjadi.

Pengembangan Vaksin

Salah satu hambatan paling signifikan untuk menciptakan vaksin HIV yang efektif secara luas adalah keragaman genetik dan variabilitas virus itu sendiri. Alih-alih dapat berfokus pada satu jenis HIV, para peneliti harus memperhitungkan fakta bahwa HIV bereplikasi begitu cepat.

Siklus Replikasi HIV

Siklus replikasi HIV membutuhkan waktu lebih dari 24 jam.

Dan meskipun proses replikasi cepat, ini bukanlah yang paling akurat — menghasilkan banyak salinan yang bermutasi setiap kali, yang kemudian bergabung untuk membentuk galur baru saat virus ditularkan di antara orang yang berbeda.

Misalnya, pada HIV-1 (satu jenis HIV), ada 13 subtipe dan subtipe berbeda yang terkait secara geografis, dengan variasi 15% hingga 20% dalam subtipe dan variasi hingga 35% antar subtipe.

Ini bukan hanya tantangan dalam membuat vaksin, tetapi juga karena beberapa galur yang bermutasi resisten terhadap ART, yang berarti bahwa beberapa orang mengalami mutasi virus yang lebih agresif.

Tantangan lain dalam mengembangkan vaksin adalah sesuatu yang disebut reservoir laten, yang terbentuk selama tahap paling awal infeksi HIV, dan secara efektif dapat “menyembunyikan” virus dari deteksi kekebalan, serta efek ART.

Ini berarti bahwa jika pengobatan dihentikan, sel yang terinfeksi secara laten dapat diaktifkan kembali, menyebabkan sel tersebut mulai memproduksi HIV kembali.

Meskipun ART dapat menekan tingkat HIV, ART tidak dapat menghilangkan reservoir HIV laten — yang berarti ART tidak dapat menyembuhkan infeksi HIV.

Tantangan Reservoir HIV Laten

Sampai para ilmuwan dapat "membersihkan" reservoir HIV yang laten, kecil kemungkinannya bahwa vaksin atau pendekatan terapeutik apa pun akan sepenuhnya memberantas virus.

Ada juga tantangan kelelahan kekebalan yang datang dengan infeksi HIV jangka panjang. Ini adalah hilangnya kemampuan sistem kekebalan secara bertahap untuk mengenali virus dan meluncurkan tanggapan yang sesuai.

Semua jenis vaksin HIV, obat AIDS, atau pengobatan lain harus dibuat dengan mempertimbangkan kelelahan kekebalan, mencari cara untuk mengatasi dan mengimbangi penurunan kemampuan sistem kekebalan seseorang dari waktu ke waktu.

Kemajuan dalam Penelitian Vaksin HIV

Namun, ada beberapa kemajuan dalam penelitian vaksin, termasuk strategi eksperimental yang disebut "tendang dan bunuh". Diharapkan bahwa kombinasi agen pembalik latensi dengan vaksin (atau agen sterilisasi lainnya) dapat berhasil dengan strategi eksperimental kuratif yang dikenal sebagai “kick-and-kill” (alias “shock-and-kill”).

Pada dasarnya, ini adalah proses dua langkah:

1. Pertama, obat yang disebut agen pembalik latensi digunakan untuk mengaktifkan kembali HIV laten yang bersembunyi di sel kekebalan (bagian "kick" atau "shock").
2. Kemudian, setelah sel kekebalan diaktifkan kembali, sistem kekebalan tubuh — atau obat anti-HIV — dapat menargetkan dan membunuh sel yang diaktifkan kembali.

Sayangnya, agen pembalik latensi saja tidak mampu mengurangi ukuran reservoir virus.

Selain itu, beberapa model vaksin yang paling menjanjikan hingga saat ini melibatkan antibodi yang menetralkan secara luas (bNAbs) —suatu jenis antibodi langka yang mampu menargetkan sebagian besar varian HIV.

BNAb pertama kali ditemukan pada beberapa pengontrol elit HIV — orang yang tampaknya memiliki kemampuan untuk menekan replikasi virus tanpa ART dan tidak menunjukkan bukti pengembangan penyakit. Beberapa dari antibodi khusus ini, seperti VRC01, mampu menetralkan lebih dari 95% varian HIV.

Saat ini, peneliti vaksin sedang mencoba untuk merangsang produksi bNAbs.

Sebuah studi tahun 2019 yang melibatkan monyet menunjukkan janji. Setelah menerima satu suntikan vaksin HIV, enam dari 12 monyet dalam percobaan mengembangkan antibodi yang secara signifikan memperlambat infeksi, dan — dalam dua kasus — bahkan mencegahnya.

Pendekatan ini masih dalam tahap awal uji coba pada manusia, meskipun pada Maret 2020, diumumkan bahwa untuk pertama kalinya, para ilmuwan dapat menemukan vaksin yang menginduksi sel manusia untuk menghasilkan bNAb.

Ini adalah perkembangan penting, mengikuti tahun-tahun studi sebelumnya, yang, sampai saat ini, telah terhalang oleh kurangnya respon bNAb yang kuat atau spesifik.

Vektor HIV dalam Terapi Gen

HIV yang tidak aktif sekarang sedang dieksplorasi sebagai sistem pengiriman potensial untuk mengobati penyakit lain — termasuk:

• Leukemia
• Imunodefisiensi gabungan yang parah (SCID)
• Leukodistrofi metakromatik

Dengan mengubah HIV menjadi “vektor” non-infeksi, para ilmuwan percaya bahwa mereka dapat menggunakan virus untuk mengirimkan kode genetik ke sel yang lebih disukai oleh HIV.

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Dengan lebih memahami cara kerja retrovirus, para ilmuwan dapat mengembangkan obat baru.

Tetapi meskipun sekarang ada pilihan pengobatan yang sebelumnya tidak ada, peluang terbaik seseorang untuk hidup lama, hidup sehat dengan HIV turun dengan didiagnosis sedini mungkin, melalui tes rutin.

Diagnosis dini berarti akses lebih dini ke pengobatan - belum lagi penurunan penyakit terkait HIV dan peningkatan harapan hidup.