Apa Itu Respon Tahan Lama Dengan Pengobatan Kanker?

Istilah respons tahan lama dengan pengobatan kanker sekarang cukup sering digunakan, tetapi bisa sangat membingungkan bagi orang yang hidup dengan kanker. Tidak ada definisi standar, tetapi biasanya mengacu pada respons terhadap pengobatan yang jauh lebih lama dari yang diharapkan untuk tumor padat metastatik (stadium 4) (seperti kanker paru-paru, kanker payudara, dll.) Sementara respons yang tahan lama jarang terlihat dengan pengobatan lain, penggunaan obat imunoterapi untuk mengobati kanker telah menyebabkan lebih banyak tanggapan ini.

Respon Tahan Lama: Definisi dan Arti

Tidak ada definisi respon tahan lama yang diterima secara umum, meskipun istilah ini mulai digunakan secara luas dalam onkologi. Paling sering ini mengacu pada respons yang berkepanjangan terhadap terapi untuk tumor padat metastatik (tahap 4) yang berada di luar jenis respons yang biasanya terlihat denganapa sajapengobatan. Beberapa dokter secara sewenang-wenang menetapkan periode waktu ini menjadi setidaknya satu tahun.

Tidak semua orang yang diobati dengan obat imunoterapi akan mendapatkan respons yang tahan lama, yang tetap merupakan pengecualian daripada aturan. Istilah lain adalah penanggap luar biasa, yang mengacu pada orang yang menanggapi pengobatan dengan cara yang melampaui prediksi ahli onkologi berdasarkan pengalaman masa lalu dengan kanker.

Untuk keperluan studi penelitian, definisi kerja yang berbeda telah diadopsi, meskipun mungkin ada orang yang dianggap memiliki respons yang tahan lama meskipun mereka tidak memenuhi deskripsi ini. Dalam satu studi, misalnya, para peneliti mendefinisikan respons yang tahan lama sebagai memiliki kelangsungan hidup bebas perkembangan yang setidaknya tiga kali lipat dari kelangsungan hidup bebas perkembangan rata-rata dari semua pasien yang diobati dengan obat yang sama dalam uji klinis yang sama selama enam periode. bulan atau lebih.

Kapan Istilah Respon Tahan Lama Digunakan?

Ahli onkologi Anda mungkin menggunakan istilah respon tahan lama ketika berbicara tentang bagaimana Anda melakukan obat imunoterapi Anda. Istilah ini juga sering digunakan sebagai titik akhir dalam uji klinis. Istilah serupa lainnya yang mungkin Anda lihat termasuk durasi manfaat klinis (berapa lama obat tampaknya mencegah kanker) atau daya tahan obat (seberapa besar kemungkinan obat menghasilkan respons yang tahan lama).

Respon Tahan Lama vs. Remisi

Banyak orang bertanya-tanya apa perbedaan antara respon tahan lama dan remisi. Remisi bisa lengkap (tidak ada bukti tumor) atau parsial (penurunan ukuran tumor sebesar 30% atau lebih). Kanker tidak harus benar-benar hilang untuk memenuhi syarat sebagai respons yang tahan lama.

Respon Tahan Lama vs. Cure

Sebuah pertanyaan yang belum dapat dijawab saat ini adalah apakah tanggapan yang tahan lama, setidaknya dalam beberapa kasus, dapat mewakili penyembuhan.

Sementara kanker stadium awal dapat diobati dan tidak pernah kambuh (misalnya, dengan pembedahan dan kemoterapi), tumor padat metastatik (stadium 4) seperti kanker paru-paru, melanoma, kanker payudara, dan kanker usus besar hampir selalu diharapkan untuk berkembang (dan menyebabkan kematian) tanpa pengobatan. Fakta bahwa beberapa tumor padat yang bermetastasis tetap menjauh setelah pengobatan dengan imunoterapi (bahkan setelah pengobatan dihentikan) menunjukkan bahwa setidaknya dalam beberapa kasus tumor mungkin tidak pernah kembali (yaitu sembuh). Namun terlalu dini untuk mengetahui berapa lama respons yang tahan lama akan bertahan.

Data jangka terpanjang yang tersedia saat ini adalah dengan penggunaan Yervoy untuk melanoma. Dalam sebuah penelitian, kurva kelangsungan hidup secara keseluruhan (jumlah orang yang bertahan hidup setelah pengobatan) mencapai dataran tinggi sebesar 21% dalam tiga tahun yang bertahan dengan tindak lanjut hingga 10 tahun. Kira-kira satu dari lima orang mencapai respons yang tahan lama selama itu.

Dalam studi lain yang mengamati kelangsungan hidup tiga tahun di antara orang dengan melanoma yang diobati dengan Keytruda (pembrolizumab), risiko kambuh yang sangat rendah setelah remisi total pada obat tersebut membuat para peneliti menyimpulkan "Pasien dengan metastasis melanoma dapat memiliki remisi lengkap yang tahan lama setelah penghentian. pembrolizumab, dan insiden relaps yang rendah setelah median follow-up sekitar dua tahun sejak penghentian memberikan harapan untuk kesembuhan bagi beberapa pasien. "

Mekanisme

Sistem kekebalan diprogram untuk melawan kanker. Masalah muncul ketika sel kanker mengeluarkan zat atau mengubah sel normal di sekitarnya sehingga mereka dapat "bersembunyi". Inhibitor checkpoint bekerja, secara sederhana, dengan melepas "topeng" dari sel kanker sehingga sistem kekebalan dapat mengenali dan kemudian menyerangnya.Karena sistem kekebalan dapat (walaupun pada sebagian kecil pasien) mengenali sel kanker dengan lebih baik setelah pengobatan, masuk akal jika sistem kekebalan akan terus bekerja bahkan setelah pengobatan dihentikan. Faktanya, kejadian langka dari remisi spontan kanker diperkirakan bekerja dengan cara ini.

Ada beberapa masalah dalam teori ini yang dapat menyebabkan kambuhnya kanker bahkan setelah respons yang bertahan lama terjadi. Sel kanker terus mengembangkan mutasi baru, termasuk mutasi resistansi yang memungkinkan mereka lolos dari perawatan kanker atau deteksi oleh sistem kekebalan. Mungkin juga respons sistem kekebalan mungkin tidak cukup (kelelahan sel T) untuk terus melawan sel kanker.

Istilah Unik Terkait Dengan Imunoterapi

Respons yang tahan lama bukan satu-satunya jenis fenomena yang terlihat dengan obat imunoterapi lebih banyak daripada perawatan lain (atau dalam beberapa kasus, hanya dengan imunoterapi).

Penghambat checkpoint bekerja dengan memungkinkan sistem kekebalan untuk melihat sel kanker, tetapi proses ini (belajar mengenali, mengumpulkan "pasukan" sel, dan kemudian menyerang kanker) membutuhkan waktu. Tidak seperti penurunan cepat ukuran tumor yang kadang-kadang terlihat dengan kemoterapi, obat imunoterapi mungkin tidak berfungsi untuk beberapa waktu.

Pseudoprogressi

Tumor dapat terus tumbuh untuk beberapa waktu, atau setidaknya, dalam beberapa kasus, tampak tumbuh dan berkembang. Konsep pseudoprogressi dengan imunoterapi (munculnya kanker pada pemindaian pencitraan padahal sebenarnya merespons) bisa sangat membingungkan orang yang menerima perawatan ini, dan merupakan alasan mengapa mereka sering dilanjutkan bahkan jika respons yang cepat tidak terlihat.

Ketika dilihat di bawah mikroskop, tumor ini mungkin dikelilingi oleh sel-sel kekebalan, dan dalam beberapa kasus, meskipun tumor tampak lebih besar pada pemindaian tomografi terkomputerisasi (CT), sebagian besar yang terlihat adalah sel-sel kekebalan dan bukan tumor.

Hyperprogressi

Berbeda dengan perkembangan normal (perkembangan kanker yang diharapkan jika tidak menanggapi pengobatan), hiperprogresi dengan imunoterapi mungkin jarang terjadi.

Tanggapan Berkelanjutan Setelah Pengobatan Dihentikan

Paling sering, jika pengobatan seperti terapi yang ditargetkan dihentikan, kanker mulai tumbuh lagi, bahkan jika tampaknya sudah sembuh total. Sebaliknya, tidak jarang tumor padat stadium lanjut tetap dalam pengampunan setelah penghambat checkpoint dihentikan. Namun, kapan obat ini dapat dihentikan dengan aman, masih belum pasti. (Jenis pengobatan lain untuk tumor padat metastatik biasanya dilanjutkan sampai tumor berkembang.)

Tanggapan Terpisah

Namun jenis respons lain yang terlihat dengan obat imunoterapi (tetapi jauh lebih jarang dengan perawatan lain) adalah fenomena respons terdisosiasi. Ini berarti bahwa beberapa area tumor (atau metastasis) dapat berkurang ukurannya dengan pengobatan sedangkan area lain dapat terus tumbuh. Hal ini membingungkan banyak orang karena terkadang pengobatan lokal (seperti radiasi) digunakan untuk mengontrol area yang terus berkembang sementara obat imunoterapi dilanjutkan.

Jenis dan Perawatan Kanker dan Tanggapan Tahan Lama

Respons yang tahan lama terhadap pengobatan tumor padat metastatik tidak hanya terjadi pada obat imunoterapi (jarang ditemukan pada obat kemoterapi, dll.), Tetapi lebih sering terjadi pada obat ini. Misalnya, sebuah studi tahun 2019 yang mengamati orang-orang dengan kanker paru-paru menemukan bahwa respons yang tahan lama lebih sering terjadi pada orang yang diobati dengan penghambat checkpoint, tetapi juga terjadi pada orang yang diobati dengan beberapa kelas obat lain (misalnya obat kemoterapi, terapi bertarget).

Penting untuk dicatat bahwa penghambat checkpoint hanyalah satu jenis imunoterapi, kelas perawatan yang juga mencakup virus oncolytic, terapi sel-T CAR, dan banyak lagi.

Karena ada begitu banyak obat kanker berbeda yang tersedia sekarang, akan sangat membantu untuk membuat daftar obat yang dianggap penghambat pos pemeriksaan. Ini dipecah menjadi tiga kategori berbeda.

Penghambat PD-1 (protein kematian sel terprogram 1)

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Libtayo (cemiplimab)

Penghambat PD-L1 (ligan kematian terprogram 1)

• Tecentriq (atezolizumab)
• Bavencio (avelumab)
• Imfinzi (durvalumab)

CTLA-4 (sitotoksik T limfosit terkait protein 4)

• Yervoy (ipilimumab)

Jenis Kanker dan Respons Tahan Lama

Respon tahan lama pada imunoterapi sekarang telah terlihat dengan sejumlah jenis kanker metastatik, termasuk:

• Melanoma
• Kanker paru-paru non-sel kecil
• Kanker ginjal (karsinoma sel ginjal)
• Kanker kepala dan leher
• Kanker kandung kemih
• Limfoma hodgkin
• Karsinoma sel merkel
• Kanker payudara triple-negatif
• Glioma
• Kanker serviks refraktori
• Kanker kolorektal (dengan ketidakstabilan mikrosatelit)
• Kanker gastroesofagus

Prediktor dari Respon Tahan Lama

Karena mencapai tanggapan yang tahan lama adalah hal terdekat yang saat ini kita miliki dengan "penyembuhan" untuk kanker paling lanjut, para peneliti telah mencari cara untuk menentukan siapa yang cenderung memiliki tanggapan yang tahan lama ketika diobati dengan imunoterapi. Sayangnya, tidak ada satu tes atau serangkaian faktor yang dapat diandalkan untuk memprediksi secara pasti siapa yang akan merespons atau terus memiliki respons yang tahan lama terhadap obat ini. Namun, ada beberapa faktor yang menunjukkan bahwa obat ini akan lebih efektif.

Beban Mutasional

Istilah "beban mutasi" mengacu pada jumlah mutasi pada kanker. Kebanyakan kanker tidak memiliki mutasi tunggal, tetapi mungkin memiliki hingga ratusan mutasi yang terjadi dalam proses sel menjadi kanker, atau selama pertumbuhan sel yang cepat.

Beban mutasi yang lebih tinggi dikaitkan dengan respons terhadap obat imunoterapi, tetapi ada banyak variasi. Beberapa tumor dengan beban mutasi rendah mungkin merespons dengan baik, sedangkan beberapa dengan beban mutasi tinggi mungkin tidak merespons sama sekali. Bahwa beban mutasi yang tinggi akan berkorelasi dengan suatu tanggapan (dan potensi tanggapan yang tahan lama) masuk akal. Secara teori, lebih banyak mutasi pada tumor akan membuatnya tampak "kurang seperti diri" dan oleh karena itu lebih mudah untuk "dilihat" oleh sistem kekebalan.

Dengan kanker paru-paru, beban mutasi tumor cenderung jauh lebih tinggi pada orang yang pernah merokok daripada yang tidak pernah merokok, dan pada kenyataannya, respons yang tahan lama terhadap Opdivo (didefinisikan sebagai hidup lima tahun setelah Opdivo dimulai untuk kanker paru-paru metastatis) jauh lebih umum di perokok atau mantan perokok (88%) dibandingkan yang tidak pernah merokok (6%).

Ekspresi PD-L1

Ekspresi PD-L1 diukur pada beberapa kanker pada tumor untuk memprediksi apakah imunoterapi akan efektif. Orang yang memiliki tumor yang menunjukkan PD-L1 dalam 1% atau lebih sel tumor lebih cenderung memiliki respons yang tahan lama (70%) dibandingkan mereka yang memiliki ekspresi PD-L1 kurang dari 1%.

Meskipun ekspresi PD-L1 berkorelasi dengan respons, beberapa orang dengan ekspresi PD-L1 yang sangat rendah telah merespons obat ini dengan sangat baik, dan memilih siapa yang akan dirawat berdasarkan ekspresi PD-L1 akan mengecualikan beberapa orang yang mungkin memiliki respons yang sangat baik (itu akan kemungkinan besar tidak mungkin dilakukan dengan pengobatan lain yang tersedia saat ini).

Respon vs. Perkembangan Obat Imunoterapi

Tidak mengherankan bahwa orang yang merespons obat imunoterapi (tumor mereka mulai menyusut atau menyusut sepenuhnya) lebih cenderung memiliki respons yang tahan lama. Orang yang memiliki setidaknya respon parsial terhadap obat ini (tumor berkurang ukurannya sebesar 30% atau lebih) lebih cenderung memiliki respon yang tahan lama (75%) dibandingkan orang yang tumornya berkembang saat diobati dengan obat ini (12%) .

Ketika pengobatan menghasilkan remisi total, kemungkinan respons yang tahan lama cukup tinggi, setidaknya dengan melanoma. Sebuah studi yang mengamati orang-orang dengan metastasis melanoma yang diobati dengan Yervoy menemukan bahwa 96% orang yang memiliki respon metabolik lengkap dalam satu tahun (tidak ada bukti kanker pada scan positron emission tomography [PET]) tetap bebas kanker setelah obat dihentikan.

Di bawah mikroskop, kanker yang memiliki lebih banyak limfosit yang menginfiltrasi tumor jauh lebih mungkin merespons imunoterapi (penghambat checkpoint).

Sebuah Kata Dari Sangat Baik

Didiagnosis dengan kanker seperti belajar bahasa baru, dan dengan imunoterapi, banyak bahasa yang belum pernah didengar oleh ahli onkologi dan peneliti satu dekade lalu. Mempelajari tentang kanker Anda, perawatan Anda, dan bagaimana terapi ini bekerja tidak hanya membantu Anda merasa lebih mengendalikan perjalanan Anda, tetapi terkadang juga membuat perbedaan dalam hasil.

Kita telah mencapai masa di mana pengobatan kanker berkembang sangat pesat, seringkali orang yang hidup dengan kanker lebih akrab dengan pengobatan dan uji klinis yang tersedia untuk jenis dan subtipe spesifik kanker mereka daripada ahli onkologi komunitas yang mengobati semua jenis kanker. Pastikan untuk mengajukan pertanyaan dan pertimbangkan untuk mendapatkan opini kedua dengan dokter yang mengkhususkan diri pada jenis kanker Anda. Fakta bahwa Anda belajar tentang respons yang tahan lama menunjukkan bahwa Anda sudah melakukan sesuatu yang dapat meredakan pergolakan emosi dan fisik akibat kanker; menjadi pembela Anda sendiri.