Vaksin Mosaik: Terobosan HIV yang Telah Kami Tunggu?

Para ilmuwan telah mencoba selama lebih dari 35 tahun untuk mengembangkan vaksin HIV, tetapi hingga saat ini, hanya melihat empat kemajuan dalam pengujian manusia. Dari jumlah tersebut, hanya satu — pendekatan vaksin ganda yang diuji dalam uji coba RV144 di Thailand pada 2006 — bahkan menunjukkan kemanjuran parsial.

Tantangan pengembangan vaksin HIV sudah terkenal dan terutama mencakup kemampuan virus untuk menghindari pertahanan kekebalan tubuh. Kemampuan HIV untuk bermutasi dengan cepat telah menghasilkan banyak sekali jenis virus yang vaksin tunggal atau bahkan ganda belum dapat dinetralkan.

Karena alasan inilah model vaksin baru — yang dikenal sebagai rejimen berbasis mosaik — menghidupkan kembali harapan di antara para peneliti setelah kegagalan yang banyak dipublikasikan dari uji coba AIDVAX pada tahun 2003, uji coba STEP pada tahun 2007, dan uji coba HVTN505 pada tahun 2013.

Apa Itu Vaksin Mosaik?

Pendekatan vaksin pencegahan baru ini menyimpang dari model sebelumnya karena tidak dibatasi hanya pada jenis virus yang dominan.

Sebaliknya, vaksin mosaik mengambil potongan-potongan virus HIV yang berbeda dan menggabungkannya untuk memperoleh tanggapan kekebalan yang lebih luas.

Kandidat utama, yang dikembangkan oleh Janssen Pharmaceuticals, menggabungkan tiga protein perangsang kekebalan (disebut antigen mosaik) yang dibuat dari gen berbagai jenis HIV. Antigen disimpan dalam virus flu yang tidak aktif — yang dikenal sebagai adenovirus serotipe 26 (Ad26) —dan dikirim melalui suntikan ke dalam otot.

Hasil positif dari uji coba tahap awal telah mengarah pada persetujuan jalur cepat dari apa yang hanya uji coba efikasi tahap kelima dalam 35 tahun. Dikenal secara bergantian sebagai uji coba HVTN705, atau Imbokodo (kata Zulu untuk "batu asah" yang digunakan secara populer dalam lagu perlawanan anti-apartheid), vaksin mosaik Ad26 akan diuji pada 2.600 wanita yang tidak terinfeksi, berusia 18 hingga 35 tahun, di Afrika Selatan , Malawi, Mozambik, Zambia, dan Zimbabwe.

Diharapkan bahwa kandidat vaksin mosaik akan meningkatkan kemanjuran 31 persen dari percobaan RV144, yang hasilnya dianggap tidak memadai untuk pencegahan HIV skala besar.

Bukti ilmiah

Kegembiraan seputar vaksin mosaik Ad26 dipicu sebagian besar oleh penelitian yang diterbitkan diLancetpada tahun 2018 yang mengevaluasi efek vaksin pada manusia dan monyet rhesus.

Dikenal sebagai percobaan PENDEKATAN, penelitian manusia fase I / II melibatkan 393 orang dewasa yang tidak terinfeksi, berusia 18 hingga 50 tahun, dari 12 klinik di Afrika Timur, Afrika Selatan, Thailand, dan Amerika Serikat. Setiap peserta dipilih secara acak untuk menerima satu dari tujuh kombinasi vaksin atau plasebo.

Suntikan awal diberikan sebulan sebelum penelitian dan kemudian lagi pada 12, 24, dan 48 minggu. Dalam beberapa kasus, vaksin tambahan dimasukkan, termasuk yang disebut vaksin gp140 yang desainnya mirip dengan kandidat vaksin RV144.

Para peneliti PENDEKATAN melaporkan bahwa, setelah 96 minggu, vaksin mosaik tidak hanya dapat ditoleransi dengan baik tetapi juga memicu tanggapan kekebalan anti-HIV terlepas dari kombinasi vaksin yang digunakan. Tanggapan yang paling kuat terlihat pada mereka yang diberi vaksin Ad26 dan gp140.

Yang lebih menjanjikan adalah hasil yang terlihat dalam studi simian paralel. Untuk ini, 72 monyet rhesus disuntik dengan vaksin mosaik Ad26 dan terpajan pada enam kesempatan berbeda untuk SIV, versi simian dari HIV. Meskipun terpapar risiko tinggi, 67% monyet yang divaksinasi dapat tetap bebas SIV.

Sejauh ini, hasil uji coba yang terlihat pada manusia dan monyet sebagian besar positif.

Tantangan dan Batasan

Menyusul keberhasilan studi PENDEKATAN, uji coba HTVN705 / Imbokodo akan menggunakan vaksin mosaik Ad26 dan gp140. Setiap peserta akan diberikan total enam vaksinasi, dosis awal saat pendaftaran diikuti dengan dosis lain pada bulan ketiga dan dosis ganda pada bulan ke enam dan 12.

Setiap wanita akan dipantau secara rutin selama 24 sampai 36 bulan, memeriksa efek samping pengobatan atau serokonversi HIV (infeksi). Hasil tidak diharapkan hingga tahun 2021.

Berdasarkan apa yang kami ketahui, sepertinya vaksin ganda tidak akan sepenuhnya melindungi. Mengingat keragaman HIV yang luas, ada kemungkinan bahwa beberapa varian akan lolos dari netralisasi dan membangun tempat berlindung, yang dikenal sebagai reservoir, di dalam sel dan jaringan tubuh.

Apa yang diharapkan para peneliti adalah bahwa antigen mosaik akan "mengajarkan" sistem kekebalan untuk mengidentifikasi dan memblokir beberapa jenis virus yang lebih ganas bahkan saat mereka bermutasi. Jika uji coba tersebut terbukti cukup berhasil — mencegah HIV lebih dari 50 persen — dampak pada tingkat infeksi baru bisa sangat besar.

Pada 2017, sekitar 1,8 juta orang terinfeksi HIV setiap tahun, atau sekitar 50.000 infeksi baru per hari. 36,7 juta orang hidup dengan penyakit tersebut, dengan 21 juta menerima terapi antiretroviral.

Dengan kontribusi uang terhadap HIV global yang semakin menipis, vaksin — bahkan yang cukup efektif — dianggap oleh beberapa orang sebagai satu-satunya harapan yang realistis untuk akhirnya mengakhiri pandemi. Dalam konteks inilah uji coba HTVN705 / Imbokodo dianggap krusial.

Uji Coba Vaksin Lainnya

Sementara banyak dari fokus media telah ditempatkan pada persidangan Imokodo, ada investigasi lain yang sama pentingnya sedang berlangsung. Beberapa difokuskan pada pengembangan vaksin pencegahan, sementara yang lain dimaksudkan untuk terapeutik, artinya mereka dapat membantu mengendalikan HIV, idealnya, tanpa memerlukan obat-obatan.

Selain studi Imbokodo, uji coba pada manusia sedang dilakukan untuk dua konsep vaksin pencegahan:

1. Perlindungan yang dimediasi antibodi (AMP).
2. Vaksin yang dikenal sebagai ALVAC, sebelumnya digunakan dalam uji coba RV144.

Pencegahan yang Dimediasi Antibodi (AMP)

Pencegahan yang dimediasi antibodi (AMP) adalah pendekatan yang bertujuan untuk mengidentifikasi dan mereplikasi subset sel kekebalan alami, yang dikenal sebagai antibodi penetralisir luas (bNAbs), yang mampu membunuh berbagai subtipe HIV.

Penyelidikan paling maju ini melibatkan antibodi VRC01 yang diketahui membunuh lebih dari 90 persen jenis HIV dalam penelitian tabung reaksi. Sementara penyelidikan awal terhadap imunisasi pasif antibodi VRC01 telah berkinerja buruk — hanya menyediakan pengendalian infeksi jangka pendek — bNAb lain yang berpotensi lebih kuat sedang dieksplorasi, termasuk antibodi N6 yang mampu menetralkan 96 persen dari semua varian.

Penelitian lain tentang penggunaan antibodi VRC01 sebagai alat pencegahan HIV, yang dikenal sebagai profilaksis pra-pajanan HIV (PrEP), saat ini sedang dilakukan di 10 negara di tiga benua.

Dikenal sebagai studi AMP, penyelidikan akan melibatkan dua studi fase IIb yang terpisah — satu melibatkan pria gay, biseksual, dan transgender di Brasil, Peru, dan A.S. dan yang lainnya melibatkan wanita di Afrika sub-Sahara. Hasil diharapkan pada tahun 2020.

RV144 Tindak Lanjut

Uji coba RV144, terlepas dari kekurangannya, mengungkapkan beberapa mekanisme utama yang digunakan untuk mengembangkan model vaksin saat ini. Studi ini melibatkan dua vaksin:

1. Vaksin AIDSVAX, jenis yang gagal dengan sendirinya pada tahun 2003.
2. Vaksin baru yang disebut ALVAC, dikirim dengan virus canarypox yang telah dinonaktifkan.

Bersama-sama, vaksin ganda memberikan bukti pertama perlindungan yang signifikan pada orang yang tidak terinfeksi. Sayangnya, uji coba RV144 dan RV305 berikutnya membuktikan bahwa efeknya berumur pendek, menurun dari tingkat 60 persen dalam 12 bulan menjadi 31 persen dalam 42 bulan.

Dengan demikian, respons imun spesifik dari vaksin ALVAC terbukti sangat menarik sehingga studi baru, yang disebut uji coba HVTN702 atau Uhambo (Zulu untuk "Journey"), saat ini sedang dilakukan di Afrika Selatan.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji keefektifan vaksin ALVAC dalam mencegah HIV bila dikombinasikan dengan penguat vaksin gp120. Uji coba fase IIb / III, yang berlangsung sejak November 2016, melibatkan 5.400 pria dan wanita yang tidak terinfeksi. ALVAC akan diberikan dalam injeksi intramuskular awal diikuti dengan booster 12 bulan kemudian. Hasil diharapkan pada tahun 2020.

Penelitian Penyembuhan HIV

Selain pencegahan, para ilmuwan terus mengeksplorasi pengobatan fungsional dan obat sterilisasi untuk HIV.

• Di mana pengobatan, atau kemungkinan kombinasi pengobatan, mengendalikan daripada memberantas virus.

• Salah satu yang benar-benar melepaskan dan membunuh semua partikel virus, sebuah strategi yang dikenal sebagai "kick-kill".

Kedua obat tersebut mengambil pendekatan serupa karena melibatkan dua langkah teoretis:

1. Pembersihan reservoir laten tempat HIV bersembunyi.
2. Penggunaan obat, vaksin, atau agen imunoterapi untuk mengendalikan atau membunuh virus yang terpapar sepenuhnya.

Sementara kami telah membuat kemajuan dalam menetapkan alat mana yang diperlukan untuk mencapai penyembuhan, alat itu sendiri masih kurang dalam penelitian. Misalnya, penghambat HDAC yang digunakan untuk mengobati kanker telah terbukti efektif dalam "mengusir" HIV dari reservoirnya, tetapi sejauh ini, hanya mampu mencapai pembersihan parsial.

Agar obat menjadi efektif, dosis perlu ditingkatkan ke tingkat toksik. Namun demikian, tidak ada jaminan bahwa semua partikel akan terlepas.

Demikian pula, kita masih beberapa tahun lagi untuk mengembangkan obat-obatan, vaksin, atau agen imunoterapi (atau kombinasi agen) yang mampu menetralkan sepenuhnya HIV dalam segala bentuknya.

Namun, kandidat obat yang lebih baru dan inovatif saat ini sedang diselidiki, termasuk ABX464 (yang mencapai pembersihan 25 persen hingga 50 persen dari reservoir HIV dalam uji coba tahap awal pada manusia) dan vaksin HIV Conserv (obat perangsang kekebalan yang memberikan bukti fungsional. Pengendalian HIV).